基于單中心的國(guó)產(chǎn)卡介苗治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌臨床應(yīng)用分析

姜 帥， 郭劍明

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院泌尿外科，上海 200032

膀胱癌是中國(guó)人群泌尿生殖系統(tǒng)發(fā)病率最高的腫瘤[1]。膀胱癌主要分為2種類型：非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC)和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(MIBC)。對(duì)于NMIBC，雖然經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)+術(shù)后膀胱灌注化療可取得較好療效，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，增加患者痛苦及醫(yī)療費(fèi)用。1976年，Morales等[2]首次嘗試將卡介苗(BCG)作為免疫制劑應(yīng)用于膀胱癌的治療，取得了滿意的療效。1980年，Lamm等[3]的對(duì)照研究證實(shí)了BCG治療膀胱癌的療效。1990年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)BCG用于臨床治療NMIBC。2002年，Bassi等[4]總結(jié)了1 496例患者的臨床資料，認(rèn)為BCG治療膀胱原位癌的完全緩解率達(dá)79%。隨后，國(guó)內(nèi)外醫(yī)師經(jīng)過(guò)多年的臨床應(yīng)用，證實(shí)BCG治療膀胱癌明顯優(yōu)于膀胱灌注的化療藥物，并被國(guó)內(nèi)外指南推薦為高危NMIBC的首選膀胱灌注治療藥物[5-6]。但是其在灌注過(guò)程中會(huì)引起明顯的不良反應(yīng)，部分患者因無(wú)法耐受而退出治療，限制了其廣泛應(yīng)用[7]。2013年末，我國(guó)生產(chǎn)的卡介苗正式上市。本研究回顧性分析單中心國(guó)產(chǎn)卡介苗膀胱灌注治療NMIBC的療效，對(duì)其不良反應(yīng)及處理進(jìn)行總結(jié)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院泌尿外科2015年12月至2016年9月診治的36例NMIBC患者。其中，男性26例，女性10例；年齡42～85歲，平均66歲。36例患者均經(jīng)手術(shù)病理確診，于保留膀胱手術(shù)后3周用BCG灌注膀胱。BCG由中國(guó)生物技術(shù)股份有限公司生產(chǎn)。

1.2 灌注方法 留置導(dǎo)尿管后，排空尿液，經(jīng)導(dǎo)尿管將稀釋好的BCG溶液(每120 mg BCG溶于40～50 mL 0.9%氯化鈉液)注入膀胱，保留2 h后排空膀胱。推薦BCG全劑量(120 mg)膀胱灌注，灌注頻率為每周1次×6周，每2周1次×3周，每月1次×10周；療程1年，總計(jì)19次。

1.3 隨 訪 BCG灌注過(guò)程中定期在?？崎T診隨訪，并積極處理BCG灌注的不良反應(yīng)，如尿頻、尿急、血尿、發(fā)熱等癥狀。每3個(gè)月復(fù)查膀胱鏡，發(fā)現(xiàn)可疑病灶時(shí)進(jìn)行活檢以明確診斷。定期復(fù)查彩超或CT等影像學(xué)檢查，明確腫瘤是否進(jìn)展或轉(zhuǎn)移。

2 結(jié) 果

2.1 臨床病理分期 36例NMIBC患者中，Ta期17例，T1期19例；低級(jí)別尿路上皮癌5例，高級(jí)別尿路上皮癌31例，伴發(fā)原位癌2例；高?；颊?1例，中?；颊?例。

2.2 手術(shù)及隨訪情況 36例患者均接受保留膀胱手術(shù)，其中經(jīng)尿道膀胱腫瘤等離子電切術(shù)(TURBT)34例，膀胱部分切除2例。36例患者平均隨訪(19.1±4.3)個(gè)月。36例患者均接受BCG灌注治療，無(wú)患者因BCG灌注不良反應(yīng)退出治療。

2.3 BCG灌注不良反應(yīng)及處理 30例(83.3%)患者灌注后出現(xiàn)明顯的尿頻、尿急及尿痛等膀胱刺激癥狀；12例(33.3%)患者灌注后出現(xiàn)發(fā)熱等流感樣癥狀；11例(30.6%)患者灌注后出現(xiàn)血尿。無(wú)患者出現(xiàn)附睪睪丸炎、結(jié)核性敗血癥或肝炎；無(wú)患者出現(xiàn)藥物過(guò)敏等全身反應(yīng)。

較輕微的不良反應(yīng)未經(jīng)處理，自行消失。尿頻、尿急、發(fā)熱超過(guò)3 d的患者5例，經(jīng)口服或靜脈給予抗生素后癥狀緩解。血尿嚴(yán)重者3例，予對(duì)癥處理后血尿消失。體溫超過(guò)38.5℃的患者7例，予退熱等對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。

2.4 腫瘤復(fù)發(fā)情況及治療 36例患者平均隨訪時(shí)間為(19.1±4.3)個(gè)月。隨訪過(guò)程中，9例(25%)患者腫瘤復(fù)發(fā)。9例腫瘤復(fù)發(fā)的患者中，2例(22.2%)分別于灌注開始后9個(gè)、4個(gè)月復(fù)發(fā)，選擇TURBT術(shù)后重復(fù)BCG灌注治療；7例(77.8%)患者于灌注開始后3～20個(gè)月復(fù)發(fā)，選擇全膀胱切除術(shù)。2例選擇重復(fù)BCG灌注治療的患者分別于治療9個(gè)、13個(gè)月時(shí)隨訪，未見腫瘤復(fù)發(fā)?；颊邿o(wú)進(jìn)展生存期見圖1。

圖1 患者無(wú)進(jìn)展生存期分析

3 討 論

BCG膀胱灌注預(yù)防NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)效果優(yōu)于膀胱灌注化療，作用機(jī)制不同于膀胱灌注化療藥物。其機(jī)制為：(1)通過(guò)激活患者體液免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)產(chǎn)生大量抗體，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡；(2)通過(guò)纖維連接蛋白與膀胱壁黏附[8]，經(jīng)膀胱黏膜的尿路上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等吞噬、降解或呈遞[9]，激活細(xì)胞免疫反應(yīng)，產(chǎn)生白細(xì)胞介素2(IL-2)和干擾素(INF)等細(xì)胞因子，進(jìn)而激活體內(nèi)的免疫效應(yīng)細(xì)胞，殺傷腫瘤細(xì)胞或使其凋亡[10-12]。研究[13]發(fā)現(xiàn)，BCG灌注可促進(jìn)淋巴結(jié)網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞增殖，進(jìn)入血液后使體內(nèi)總T細(xì)胞、NK細(xì)胞等增多、活化，而使免疫抑制細(xì)胞減少，進(jìn)而激活全身免疫系統(tǒng)。

BCG是活菌制劑，在調(diào)動(dòng)患者體內(nèi)免疫系統(tǒng)的同時(shí)，可引起免疫細(xì)胞對(duì)膀胱局部的攻擊，造成尿頻、尿急、尿痛等局部刺激癥狀，或引起全身反應(yīng)如發(fā)熱等。由于個(gè)體耐受，患者對(duì)BCG的反應(yīng)不同，不良反應(yīng)程度不同，也可能不發(fā)生[13]。國(guó)外研究[14]中，BCG灌注相關(guān)不良反應(yīng)較明顯，部分患者無(wú)法耐受而退出治療。本研究中，BCG灌注后，30例(83.3%)患者出現(xiàn)明顯的尿頻、尿急及尿痛等膀胱刺激癥狀；12例(33.3%)患者出現(xiàn)發(fā)熱等流感樣癥狀；11例(30.6%)患者出現(xiàn)血尿。但上述癥狀經(jīng)大量飲水、臥床休息后多在1～2 d內(nèi)好轉(zhuǎn)；僅1例患者因BCG在膀胱內(nèi)保留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)(超過(guò)3 h)導(dǎo)致高熱(超過(guò)40℃)，經(jīng)抗生素治療后痊愈。本研究中國(guó)產(chǎn)BCG膀胱灌注過(guò)程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)較國(guó)外BCG輕，患者耐受度較高，無(wú)患者因不耐受而退出治療。針對(duì)BCG灌注后出現(xiàn)膀胱局部刺激癥狀的患者，不推薦灌注后3 d內(nèi)抗生素治療，以免抗生素殺滅BCG；若癥狀在灌注3 d后仍未減輕，可考慮口服或靜脈給予抗生素治療。

盡管BCG對(duì)NMIBC的療效較為肯定，但BCG治療后，NMIBC的復(fù)發(fā)率仍達(dá)42.1%[14-15]。本研究中36例患者經(jīng)BCG治療后，復(fù)發(fā)9例(25%)，復(fù)發(fā)率略低于國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，提示國(guó)產(chǎn)BCG的療效可能優(yōu)于國(guó)外BCG。但本研究入組例數(shù)較少、隨訪時(shí)間較短，因此結(jié)論須經(jīng)大樣本量、長(zhǎng)期隨訪來(lái)驗(yàn)證。

本研究中復(fù)發(fā)的9例患者中，2例選擇重復(fù)BCG灌注治療，7例選擇全膀胱切除手術(shù)。選擇重復(fù)BCG灌注治療的2例患者在隨后的隨訪過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)；選擇全膀胱切除手術(shù)的9例患者中，1例術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。結(jié)果提示BCG治療失敗后，可選擇重復(fù)BCG誘導(dǎo)治療。但是，BCG治療過(guò)程中有腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，可能延誤少數(shù)患者接受膀胱腫瘤根治性治療(如全膀胱切除)的時(shí)機(jī)，需要引起臨床醫(yī)師的警惕。

綜上所述，國(guó)產(chǎn)BCG治療NMIBC安全、有效，不良反應(yīng)少，值得進(jìn)一步臨床推廣。但是本研究樣本量較少、隨訪時(shí)間較短，且未與常用的國(guó)外BCG進(jìn)行對(duì)照，后續(xù)有待增加樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間、設(shè)置對(duì)照組進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)論。