藥物洗脫球囊在冠脈介入治療后支架內(nèi)再狹窄病變中的應(yīng)用進(jìn)展

潘月毅， 張 峰

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200032

支架內(nèi)再狹窄(ISR)是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)中的難題和重要內(nèi)容。近年來，藥物洗脫支架(DES)的廣泛應(yīng)用降低了PCI后ISR的發(fā)生率，但目前1年隨訪期內(nèi)ISR的發(fā)生率仍達(dá)10%[1]。而且，隨著PCI適應(yīng)證范圍的擴(kuò)寬及冠狀動(dòng)脈病變復(fù)雜病變和特殊病變的增加，DES在PCI后ISR中的應(yīng)用受到限制[2]。除DES外，ISR的治療方法還包括單純球囊擴(kuò)張(PTCA)、切割球囊、藥物洗脫球囊(DEB)、支架植入以及放射治療、斑塊消融等。其中，DEB因其設(shè)計(jì)優(yōu)勢，近年來在ISR治療中得到較廣泛的研究和應(yīng)用，本研究就此作一綜述。

1 藥物洗脫球囊(DEB)

抗增殖藥物是降低冠狀動(dòng)脈介入治療后再狹窄發(fā)生率的關(guān)鍵。早期認(rèn)為，冠脈內(nèi)抗增殖藥物須持續(xù)釋放才能達(dá)到抗內(nèi)皮增生的效果。隨后有學(xué)者在體外研究中發(fā)現(xiàn)紫杉醇與碘普羅胺的混合物在短時(shí)間內(nèi)即可完全抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，繼而提出經(jīng)導(dǎo)管冠脈內(nèi)短時(shí)間給藥的理念，并采用將藥物與造影劑碘普羅胺混合的方式提高藥物的溶解度，這一方法在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到了驗(yàn)證[3]。DEB基于普通冠脈擴(kuò)張球囊，在球囊表面涂布紫杉醇或西羅莫司等抗增殖藥物；在球囊擴(kuò)張、球囊與血管內(nèi)膜接觸時(shí)，表面藥物釋放并轉(zhuǎn)移至血管壁，起到抗血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、防止血管再狹窄的作用。早期Scheller等[4]進(jìn)行了相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，對紫杉醇藥物涂層球囊(PCB)與普通球囊進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PCB組再狹窄率降低63%，并且無急性血栓形成及嚴(yán)重心血管不良事件發(fā)生，驗(yàn)證了PCB用于冠脈介入治療的可行性。經(jīng)過10年的發(fā)展和改進(jìn)，目前已上市藥物球囊有近10種，其中德國貝朗公司生產(chǎn)的SeQuent Please和Eurocor GmbH公司生產(chǎn)的第2代Dior球囊均獲得歐盟CE認(rèn)證。前者采用PACCOCATH專利技術(shù)，在傳統(tǒng)PTCA球囊導(dǎo)管的遠(yuǎn)端球囊上涂布紫杉醇和碘普羅胺的混合基質(zhì)，其中碘普羅胺為親水間隔物，可在藥物與血管壁之間形成多孔涂層，以增加藥物接觸面積，提高紫杉醇藥物溶解度，從而提高紫杉醇生物利用度，同時(shí)能夠減弱藥物分子之間的引力，以利于藥物釋放。第2代Dior球囊在第1代基礎(chǔ)上對涂層技術(shù)進(jìn)行了改進(jìn)，采用無基質(zhì)涂層技術(shù)，將紫杉醇與蟲膠1∶1混合物微晶覆蓋于球囊表面的纖微孔內(nèi)，提高了血管壁內(nèi)藥物濃度，可達(dá)到與SeQuent Please近似的效果；而與SeQuent Please相比，Dior球囊涂層中無含碘物質(zhì)，可避免產(chǎn)生局部過敏反應(yīng)[5]。另外有研究[6]顯示，第2代Dior球囊擴(kuò)張時(shí)，在30 s內(nèi)即可有達(dá)75%的藥物從球囊表面釋放，縮短了球囊擴(kuò)張時(shí)間，可減少球囊擴(kuò)張引起的缺血癥狀及血管損傷。近10年來，DEB在臨床應(yīng)用中逐漸顯現(xiàn)出其優(yōu)勢，尤其在ISR等特殊病變的治療中得到了較為廣泛的應(yīng)用。

2 DEB在冠脈再狹窄病變中的應(yīng)用

2.1 DEB與普通球囊比較 藥物球囊基于普通球囊設(shè)計(jì)，早期關(guān)于DEB在ISR中應(yīng)用的隨機(jī)研究也主要與普通球囊相比較，而研究結(jié)果較一致：DEB組在6～8個(gè)月的造影結(jié)果及長期隨訪臨床不良事件方面均優(yōu)于POBA。PACCOCATH研究是有關(guān)藥物球囊在治療ISR方面最早的研究之一，包括PACCOCATH Ⅰ[7]和PACCOCATH Ⅱ[8]。共入選108例再狹窄病例，PCB組治療6個(gè)月時(shí)晚期管腔丟失(LLL)為(0.11±0.45)mm，明顯低于POBA組[(0.81±0.79)mm]；隨訪5年結(jié)果顯示，PCB組和POBA組靶病變血運(yùn)重建(TLR)率分別為9.3%、38.9%(P=0.004)，主要心血管不良事件(MACE)發(fā)生率則為27.8%、59.3%(P=0.009)，其他研究[9]報(bào)道的DES治療ISR結(jié)果的相似。隨后，PEPCAD-DES[10]、ISR-DESIRE 3[11]及Habara等[12-13]進(jìn)行的隨機(jī)對照研究中，DEB治療ISR的療效及安全性均優(yōu)于POBA。DEB與POBA治療ISR的對比研究見表1。

2.2 DEB與DES比較 DES的應(yīng)用提高了ISR治療的有效性。ISR再次植入DES后，二次狹窄發(fā)生率為14%～22%[13-14]，較普通球囊擴(kuò)張、切割球囊及BMS等治療方式有優(yōu)勢。但DES用于ISR病變?nèi)杂兄T多弊端：多層支架重疊較困難；支架長期存在于血管內(nèi)可導(dǎo)致內(nèi)皮化不全或引起慢性炎癥反應(yīng)，從而增加晚期血栓形成風(fēng)險(xiǎn)；支架膨脹不全帶來復(fù)發(fā)狹窄；重疊支架為后續(xù)可能需要的治療帶來困難；同時(shí)，DES植入后二次狹窄率仍較高，且術(shù)后需要長期服用抗血小板藥物。先后有多項(xiàng)臨床研究對DEB和DES進(jìn)行了比較(表2)。

表1 DEB與POBA治療ISR的對比研究

*兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)

2.3 DEB治療BMS-ISR PEPCAD Ⅱ ISR[15]是較早的隨機(jī)對照研究，將藥物球囊SeQuent Please和紫杉醇DES TAXUS進(jìn)行了比較，治療6個(gè)月造影隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)DEB組LLL小于DES組(P<0.05)，而兩組再狹窄率及治療12個(gè)月、36個(gè)月后MACE差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Pleva等[16]的研究結(jié)果相似，其采用的DES為第2代依維莫司藥物支架Promus Element。

表2 DEB與DES治療ISR的對比研究

RIBSⅤ[17]研究比較了SeQuent Please藥物球囊和Xience Prime依維莫司藥物支架在BMS-ISR治療中的有效性和安全性，共入選189例BMS-ISR患者，術(shù)后9個(gè)月造影示，兩組LLL[ (0.14±0.5) mmvs(0.04±0.5) mm]及再狹窄率(9.5%vs4.7%)均較低，且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但DES組最小管腔直徑和再狹窄率優(yōu)于DEB組。有文獻(xiàn)[18]報(bào)道，LLL低于0.5 mm時(shí)，晚期造影結(jié)果較差，不能預(yù)測MACE。在RIBSⅤ研究中，1年臨床隨訪期內(nèi)兩組TLR(6%∶1%)及MACE發(fā)生率( 8%∶6%)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

SEDUCE研究[19]采用光學(xué)相干斷層掃描(OCT)比較了SeQuent Please和Xience Prime治療BMS-ISR的效果，治療9個(gè)月時(shí)OCT隨訪，結(jié)果表明，DEB組支架未覆蓋率為1.4%，低于DES組(3.1%)，但兩組LLL及臨床不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 DEB治療DES-ISR PEPCAD China ISR研究[20]是最早在中國人群中開展的關(guān)于DEB治療ISR病變的研究。其比較了SeQuent Please和TAXUS用于DES-ISR的效果，共納入220例DES植入后發(fā)生ISR的患者，按1∶1隨機(jī)入組，術(shù)后9個(gè)月時(shí)DEB組LLL為(0.46±0.51) mm，低于DES組[(0.55±0.61) mm]，再狹窄率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(8.6%vs23.8%)，臨床不良事件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，兩組術(shù)前直徑相似，但治療9個(gè)月后，DEB組病變近端最小管腔直徑(MLD)大于DES組。DEB組LLL低于DES組可能與DES的邊緣效應(yīng)有關(guān)，即支架球囊兩端較支架長，擴(kuò)張時(shí)易損傷支架兩端血管，而兩端管壁無支架覆蓋，導(dǎo)致LLL比較大，DEB則避免了DES的這種不足。

RIBS Ⅳ[21]比較了SeQuent Please和Xience Prime治療DES-ISR的療效，是第1項(xiàng)將DEB與第2代依維莫司涂層支架(EES)進(jìn)行對比的研究。該研究中治療9個(gè)月時(shí)造影復(fù)查，結(jié)果顯示，DES組最小管腔直徑大于DEB組[(2.03 ± 0.7) mmvs(1.80 ± 0.6) mm，P<0.01]，而再狹窄率、LLL及臨床不良事件也均優(yōu)于DEB。

2.5 DEB在BMS-ISR和DES-ISR中的應(yīng)用比較 大型注冊研究SeQuentPlease World Wide Registry[22]納入1 207例ISR患者，包括BMS-ISR 743例和DES-ISR 464例，治療9個(gè)月時(shí)，TLR總體為5.2%，其中BMS-ISR患者為3.8%，優(yōu)于DES-ISR(9.6%)，且MACE(3.8%)也優(yōu)于DES-ISR組(9.6%)。在DES-ISR患者中，PES-ISR組和非PES-ISR組MACE、心肌梗死(MI)、TLR、靶血管血運(yùn)重建(TVR)及心源性死亡等臨床不良事件差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Valentines研究[23]為單臂研究，從世界104個(gè)中心入選250例ISR患者，其中BMS-ISR病變168處、DES-ISR病變86處，均采用第2代Dior藥物球囊治療，平均隨訪7.5個(gè)月后，結(jié)果顯示，總MACE發(fā)生率為11.1%，其中TLR率在BMS-ISR組為5.1%、在DES-ISR組為10.8%，表明Dior藥物球囊治療ISR有較低的臨床不良事件發(fā)生率。

DELUX研究[24]評估了Pantera Lux PCB在再狹窄及小血管病變中的應(yīng)用，其中納入918例ISR患者，包括499例BMS-ISR和419例DES-ISR患者，治療12個(gè)月時(shí)MACE為15.7%，其中BMS-ISR組為11.6%、DES-ISR組為20.6%；TLR在BMS-ISR組為4%、DES-ISR組為11.5%。

DEB對BMS-ISR的療效優(yōu)于DES-ISR可能有2方面的原因：(1)DES一般應(yīng)用于ISR相對于BMS，DES一般應(yīng)用于ISR風(fēng)險(xiǎn)更高的患者；(2)DES植入后發(fā)生再狹窄可能提示抗增殖藥物治療效果不佳，導(dǎo)致再應(yīng)用藥物球囊效果相對較差。但從總體來看，DEB應(yīng)用于BMS-ISR和DES-ISR的有效性和安全性均較好。大規(guī)模臨床[25]研究分析顯示，DES-ISR以DEB治療后，二次狹窄發(fā)生率約20%，而病變長、血管直徑小是發(fā)生再狹窄的預(yù)測因素。Alfonso等[26]對研究DEB治療BMS-ISR的RIBS Ⅴ試驗(yàn)和治療DES-ISR的RIBS Ⅳ試驗(yàn)進(jìn)行了合并分析，并將2項(xiàng)隨機(jī)對照研究的DEB治療組進(jìn)行對比，結(jié)果與上述研究一致，即接受DEB的ISR患者總體獲益，對BMS-ISR患者的療效優(yōu)于DES-ISR。關(guān)于DEB在BMS-ISR和DES-ISR中應(yīng)用比較的研究見表3。

表3 DEB治療DES-ISR和BMS-ISR的研究

2.6 DEB治療ISR的其他研究

2.6.1 新型DEB的研究 現(xiàn)有DEB以PCB為主，其有效性和安全性已被驗(yàn)證并得到廣泛應(yīng)用。然而，PCB在技術(shù)上有其不足之處，紫杉醇相較于其他抗增殖藥物，有效性較低而毒性更強(qiáng)。因此，近年來，對于新型DEB的研究成為重要方向。SABRE研究[31]是第1項(xiàng)關(guān)于西羅莫司藥物球囊治療ISR的臨床研究，共入選50例ISR患者，其中有11例病變部位、長度或數(shù)量違背符合方案集(PP)分析條件、3例為二次再狹窄，因此最終入選36例進(jìn)行了PP分析。治療6個(gè)月后造影示，意向性治療分析(ITT)組LLL為(0.31±0.52) mm、PP組為(0.12±0.33) mm，兩組二次狹窄率分別為19.1%、2.8%；治療12個(gè)月時(shí)MACE分別為14.3%、2.8%，這一結(jié)果與關(guān)于PCB的隨機(jī)對照研究[17, 21]相仿，說明西羅莫司藥物球囊這種新設(shè)計(jì)的可行性。

2.6.2 DEB在生物可吸收支架(BVS)植入后ISR中的應(yīng)用 近年來，BVS以其可吸收性及較低的晚期血栓形成率成為研究的熱點(diǎn)，但BVS植入后再狹窄發(fā)生率仍與DES相近[32]。Latini等[33]報(bào)道了第1例用DEB治療BVS-ISR的病例及OCT隨訪結(jié)果，該病例為老年男性患者，右冠植入BVS后1年因再發(fā)心絞痛行造影及OCT檢查，發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)彌漫性內(nèi)皮增生，以DEB治療后未再發(fā)心絞痛，1年后造影檢查僅在原病變部位發(fā)現(xiàn)輕微的局灶性狹窄，OCT檢查未發(fā)現(xiàn)顯著的內(nèi)皮增生。隨后，Elwany等[34]納入連續(xù)246例植入BVS的患者，其中210例在治療12個(gè)月時(shí)進(jìn)行了冠脈造影復(fù)查，有26例發(fā)生ISR；其中9例采用了DEB治療，治療后12個(gè)月時(shí)再次行造影檢查，顯示LLL為(0.68±0.7) mm，有2例因Ⅲ型狹窄而植入DES，無其他主要臨床不良事件發(fā)生，因此初步認(rèn)為DEB治療BVS再狹窄安全有效。

3 總結(jié)與展望

DEB對ISR有較好的療效，其有效性和安全性均優(yōu)于普通球囊，與DES相似。但DEB不改變冠狀動(dòng)脈原有的解剖結(jié)構(gòu)，避免冠脈內(nèi)植入支架，并且在短時(shí)間均勻釋放藥物，較DES能減少晚期血栓的形成風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)縮短雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間。對于新一代BVS-ISR的治療，DEB的有效性和安全性也在研究中得到了初步的肯定。

DEB對于ISR的療效優(yōu)于普通球囊的原因在于其表面涂布抗增殖藥物，但球囊表面最佳藥物濃度為3 μg/mm2，超過這一濃度后治療效果不再隨其增加，提示單純增加球囊表面藥物濃度不能提高DEB的療效。同時(shí)，目前臨床及臨床研究所采用的DEB涂層藥物均為紫杉醇，而其抗增殖效果較其他抗增殖藥物差。因此，非PCB的設(shè)計(jì)研發(fā)、涂層技術(shù)創(chuàng)新以及球囊表面藥物生物利用度的提高可能是未來DEB改進(jìn)的方向。