直接抗病毒藥物治療丙型病毒性肝炎的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價綜述

梁文焰 馬愛霞

丙型病毒性肝炎是由丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus,HCV）感染引起，主要通過吸毒、針刺等方式傳播。由于尚未研發(fā)出治療丙型病毒性肝炎的疫苗，因此目前尚不能通過接種方式進(jìn)行有效預(yù)防。丙型病毒性肝炎呈全球性流行趨勢，不同年齡、種族、性別人群均對 HCV易感。HCV感染分為急性感染與慢性感染兩類，其中55%～85%HCV感染會轉(zhuǎn)變成慢性丙型病毒性肝炎[1]。20年后肝硬化發(fā)生率為5%～15%，肝硬化失代償發(fā)生率為 3%～4%，肝癌為2%～4%[2]。一旦發(fā)生肝硬化，患者10年生存率約為80%，若出現(xiàn)失代償情況，生存率將下降至25%，肝癌診斷后第1年內(nèi)的病死率約為33%[3]。據(jù)《2017年全球肝炎報告》顯示，全球約7100萬人感染HCV，其中在中國HCV感染患者約為4000萬人[4]。同時，衛(wèi)計委疾控中心2016年全國法定傳染病調(diào)查報告顯示，2016年丙型病毒性肝炎發(fā)病人數(shù)約為20.69萬例，病死數(shù)為108人，每10萬例患者中約15例感染了HCV，其病死約為0.0079%[5]，基本與2015年持平[6]。

在直接抗病毒藥物（Direct-acting antivirals,DAAs）上市前，在國際上治療丙型病毒性肝炎的標(biāo)準(zhǔn)方案是聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林（PR療法），但其存在治愈率低、不良反應(yīng)多、耐受性差[7]等問題。自2013年DAAs藥物問世以來，丙型病毒性肝炎治療跨入了新階段。DAAs藥物通過直接作用于HCV蛋白酶、RNA聚合酶等病毒復(fù)制的位點來清除HCV，治愈率可達(dá) 90%以上，針對每種特定基因型，甚至可接近100%[8]。傳統(tǒng) PR療法需要采取注射方式，而大部分DAAs藥物只需口服12周便可達(dá)到痊愈狀態(tài)，已成為目前國際上推薦的治療丙型病毒性肝炎

的首選療法。在我國丙型病毒性肝炎患者主要以 1b型和2a型為主，其中1b型占56.8%[9]，因此，本研究選取目前國際上治療1型丙型病毒性肝炎的新一代DAAs藥物作為研究對象，主要包括Viekira Pak（3D療法）、復(fù)方萊迪帕韋索非布韋片、伊柯魯沙、艾爾巴韋格拉瑞片、達(dá)拉他韋和阿舒瑞韋復(fù)方制劑這五類。本研究就以上五類主流 DAAs藥物治療丙型病毒性肝炎的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價文獻(xiàn)進(jìn)行整理與分析，以為我國丙型病毒性肝炎患者用藥提供相關(guān)參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺等中文數(shù)據(jù)庫采用主題詞和關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，檢索詞包括直接抗病毒藥物、丙型病毒性肝炎、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價、成本-效果、成本-效益、成本-效用。在PubMed、Science Direct、Springer Link、Elsevier等英文數(shù)據(jù)庫中檢索英文文獻(xiàn)，采用“Thematic words”和“title/abstract”進(jìn)行檢索，檢索詞包括 hepatitisc、pharmaceutical economics、economic evaluations、cost effectiveness、cost utility、cost benefit、direct antiviral agents。檢索時間限定為2013年1月1日至2018年3月31日。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究設(shè)計：采用基本藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價類型，包括成本-效果分析（cost-effectiveness analysis,CEA）、成本-效用分析（cost-utility analysis,CUA）和成本-效益分析（cost-benefit analysis,CBA）。②目標(biāo)人群：1型慢性丙型病毒性肝炎患者，伴或不伴肝硬化。③干預(yù)措施：患者采用目前在國外已上市且臨床療效較高的新一代 DAAs藥物治療，主要包括復(fù)方萊迪帕韋索非布韋片、伊柯魯沙、艾爾巴韋格拉瑞韋片澤必達(dá)、達(dá)拉他韋和阿舒瑞韋復(fù)方制劑百立澤和速維普、Viekira Pak及傳統(tǒng)PR療法。④結(jié)局指標(biāo)：增量成本-效果比（incremental costeffectiveness ratios,ICER）。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①綜述文獻(xiàn)。②經(jīng)濟(jì)學(xué)評價效果指標(biāo)選取不正確。③DAAs藥物臨床療效比較。④重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.3 納入文獻(xiàn)檢索共得到文獻(xiàn)408篇，手工排除386篇，對剩余的22篇文獻(xiàn)閱讀全文，篩選后共得到重點文獻(xiàn)11篇[10-20]。文獻(xiàn)檢索情況見圖1。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況見表1。

圖1 DAAs治療丙型病毒性肝炎的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價相關(guān)文獻(xiàn)篩選過程圖

表1 納入文獻(xiàn)結(jié)果比較

表1 納入文獻(xiàn)結(jié)果比較(續(xù))

2.2 文獻(xiàn)分析結(jié)果Chhatwal等[10]以付費(fèi)方角度對采用復(fù)方萊迪帕韋索非布韋片治療的成本-效果進(jìn)行了分析。通過建立Markov模型模擬臨床上慢性丙型病毒性肝炎患者的疾病轉(zhuǎn)歸過程。模型中定義了7種健康狀態(tài)：無纖維化、輕度肝纖維化、顯著肝纖維化、進(jìn)展期肝纖維化、肝硬化、肝癌及病死。模型周期為1周，研究時限為終身。本研究將傳統(tǒng)的PR療法作為對照方案，以QALYs以及5年的藥物成本作為產(chǎn)出指標(biāo)。結(jié)果表明，與PR方案相比，基因1型初治和經(jīng)治無肝硬化患者以及伴肝硬化初治和經(jīng)治患者的ICER分別是$31 452/QALY、$35 853/QALY、$9703/QALY和$79 238/QALY。若以100 000美元作為患者意愿支付的閾值，83%初治患者和81%經(jīng)治患者采用復(fù)方萊迪帕韋索非布韋片治療方案具有成本-效果優(yōu)勢。因此，對于大部分丙型病毒性肝炎患者，復(fù)方萊迪帕韋索非布韋片比PR方案更經(jīng)濟(jì)。

Stahmeyer等[11]采用Markov模型評估德國基因1型患者接受復(fù)方萊迪帕韋索非布韋片治療的長期成本-效果。本研究以德國醫(yī)療保健系統(tǒng)角度展開，同時采取3%的貼現(xiàn)率。結(jié)果表明，在初治無肝硬化患者中，與復(fù)方萊迪帕韋索非布韋片比較，3D療法和PR療法的ICER分別為€381 843/QALY和€13 311/ QALY；在初治伴肝硬化患者中，與 3D療法相比，復(fù)方萊迪帕韋索非布韋片具有絕對優(yōu)勢，ICER為€5442/QALY；在經(jīng)治無肝硬化患者中，與復(fù)方萊迪帕韋索非布韋片相比，3D療法具有絕對優(yōu)勢，ICER 為€24 478/QALY；在經(jīng)治伴肝硬化患者中，3D療法和PR療法相較于復(fù)方萊迪帕韋索非布韋片的ICER分別為€270 711/QALY和€5164/QALY。

Chen等[12]為了評估12周復(fù)方萊迪帕韋索非布韋片治療方案和48周聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療方案的經(jīng)濟(jì)性，選取了Markov模型來模擬中國基因1 b型丙型病毒性肝炎患者的疾病進(jìn)展過程。作者選取了中國東部、西部、北部以及中部的主要醫(yī)院收集到代表持續(xù)病毒應(yīng)答率（SVR）和直接醫(yī)療成本數(shù)據(jù)。同時通過單因素敏感性分析以及概率敏感性分析來評估參數(shù)的不確定性。結(jié)果顯示，不同經(jīng)濟(jì)區(qū)的國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）有所不同，其ICER也有所不同，因此還需要根據(jù)不同地區(qū)GDP來判斷復(fù)方萊迪帕韋索非布韋片是否具有經(jīng)濟(jì)性。以東部地區(qū)為例，初治無肝硬化和有肝硬化以及經(jīng)治無肝硬化和有肝硬化患者的ICER分別是84 319、14 980、23 761、8950美元/QALY。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）所規(guī)定的3倍人均GDP為閾值的上限，東部地區(qū)的人均GDP為10 928美元，因此在東部地區(qū)初治無肝硬化患者不具經(jīng)濟(jì)性，而初治伴肝硬化、經(jīng)治伴或不伴肝硬化患者均具有成本-效果優(yōu)勢。

Alavian等[13]采用成本-效用評價方法對2014年P(guān)R、PR聯(lián)合索非布韋及復(fù)方萊迪帕韋索非布韋片這3種治療方案治療伊朗基因1型丙型病毒性肝炎患者經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行了分析。同時通過已發(fā)表文獻(xiàn)、專家訪談和醫(yī)療記錄等途徑收集QALYs和成本數(shù)據(jù)。研究結(jié)果表明，索非布韋聯(lián)合PR療法相較于PR療法成本更低，同時所獲得的 QALY更高，但與復(fù)方萊迪帕韋索非布韋片相比，其成本更低的同時所獲得的效用也更低。成本-效果可接受曲線也表明，在閾值低于45 270美元時，85.7%～91.7%數(shù)據(jù)表明索非布韋聯(lián)合PR療法更具經(jīng)濟(jì)性。

Wong等[14]以加拿大省衛(wèi)生部角度，對慢性丙型病毒性肝炎治療方案進(jìn)行成本-效用分析。通過構(gòu)建Markov模型來比較多種丙型病毒性肝炎治療方案間的經(jīng)濟(jì)性。結(jié)果表明，在基因 1型初治患者中，與PR療法相比，3D療法和復(fù)方萊迪帕韋索非布韋片治療無肝硬化患者的ICER分別為$29 354/QALY和$37 951/QALY，復(fù)方萊迪帕韋索非布韋片治療伴肝硬化患者的ICER為$37 951/QALY；在基因1型經(jīng)治患者中，與PR療法相比，3D療法治療無肝硬化患者的ICER為$15 506/QALY，復(fù)方萊迪帕韋索非布韋片聯(lián)合利巴韋林的ICER為$26 456/QALY。在$50 000閾值內(nèi)，3D療法與復(fù)方萊迪帕韋索非布韋片與PR療法相比均具有成本-效用優(yōu)勢。

Chidi等[15]構(gòu)建了以1年為周期的馬爾科夫階段轉(zhuǎn)化模型評估不同治療策略用于60歲初治丙型病毒性肝炎基因1型退伍軍人的經(jīng)濟(jì)性。選取3%為年貼現(xiàn)率。將復(fù)方萊迪帕韋索非布韋片和3D療法用于治療 5種患者：①處于任何階段的患者；②肝硬化患者；③3期肝纖維化或肝硬化患者；④肝硬化經(jīng)過1年治療后轉(zhuǎn)為1～3期肝纖維化患者；⑤3期肝纖維化或肝硬化患者經(jīng)過 1年治療后轉(zhuǎn)為無纖維化或1～2期纖維化，還對索非布韋聯(lián)合西咪匹韋以及索非布韋聯(lián)合PR療法這兩種治療方式進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，使用3D療法治療處于任何階段的丙型病毒性肝炎患者最具經(jīng)濟(jì)性。同時概率敏感性結(jié)果還表明當(dāng)閾值分別為$50 000/QALY和$100 000/QALY時，3D療法分別有70%和65%的概率比復(fù)方萊迪帕韋索非布韋療法更具成本-效果優(yōu)勢。

Zhang等[16]通過建立Markov模型來計算5種丙型病毒性肝炎治療方案的成本與QALY。對于基因1型患者，作者分別比較了5種DAAs方案：①復(fù)方萊迪帕韋索非布韋片治療12周；②3D療法；③索非布韋+PR；④索非布韋+西咪匹韋；⑤特拉匹韋+PR治療12周+PR再治療12～24周。結(jié)果顯示，由于成本較高，與索非布韋相關(guān)的聯(lián)合用藥方案均不具經(jīng)濟(jì)性，只有當(dāng)索非布韋的價格下降 30%才有可能改變結(jié)果。因此，在基因1型無肝硬化患者中，3D療法最具經(jīng)濟(jì)性；而在伴肝硬化患者中，復(fù)方萊迪帕韋索非布韋方案最具經(jīng)濟(jì)性。

Corman等[17]以付費(fèi)方角度研究艾爾巴韋格拉瑞韋治療基因1型丙型病毒性肝炎患者的成本-效用，并按照患者的基因型、治療歷史、肝硬化狀態(tài)將其分為8類。為此，作者將復(fù)方萊迪帕韋索非布韋片、伊柯魯沙以及 3D療法作為對照方案并通過構(gòu)建馬爾科夫模型評估這 4種治療方案的經(jīng)濟(jì)性。結(jié)果表明，與復(fù)方萊迪帕韋索非布韋相比，在所有患者中，艾爾巴韋格拉瑞韋均處于絕對優(yōu)勢。在基因1a型無肝硬化患者和基因1b型肝硬化患者中，艾爾巴韋格拉瑞韋方案相較于其他 3種方案更具經(jīng)濟(jì)性。在基因1a型肝硬化患者中，伊柯魯沙較復(fù)方萊迪帕韋索非布韋片和3D療法經(jīng)濟(jì)，且其對于艾爾巴韋格拉瑞韋的ICER為$17.9萬/QALY；在所有的基因1a型患者和基因1b型初治無肝硬化患者中，伊柯魯沙比3D療法和復(fù)方萊迪帕韋索非布韋片更具經(jīng)濟(jì)性。在基因 1b經(jīng)治患者中，3D療法相較于艾爾巴韋格拉瑞韋的ICER為幾千萬美元，因此，艾爾巴韋格拉瑞韋雖然獲得的效用略低，但其成本卻明顯低于3D療法。

Lu等[18]為了評估 24周達(dá)拉他韋和阿舒瑞韋復(fù)方制劑與48周PR療法治療中國基因1b型初治丙型病毒性肝炎患者的經(jīng)濟(jì)性，從醫(yī)療保險付費(fèi)方的角度出發(fā)構(gòu)建馬爾科夫模型。作者選取了10 000例平均年齡為44.5歲的慢性丙型病毒性肝炎患者進(jìn)行研究，同時使用5%的貼現(xiàn)率。結(jié)果表明，對于基因1b型初治丙型病毒性肝炎患者，24周達(dá)拉他韋和阿舒瑞韋復(fù)方制劑與48周PR療法的成本分別為$11 393和$16 488，所能夠獲得的 QALY分別為 14.63和13.34。因此，與 PR療法相比，達(dá)拉他韋和阿舒瑞韋復(fù)方制劑方案具有絕對經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢，并且能夠降低代償性及失代償性肝硬化、肝癌及與肝臟相關(guān)性病死的風(fēng)險。

Mattingly等[19]通過收集相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)對艾爾巴韋格拉瑞韋、復(fù)方萊迪帕韋索非布韋、伊柯魯沙及3D療法這4種治療方案進(jìn)行了成本-效果分析。借助馬爾科夫模型，作者以第三方付費(fèi)者角度分別分析了5年、10年及50年這3種研究時限下的經(jīng)濟(jì)性。結(jié)果表明，對于基因1型丙型病毒性肝炎患者，QALY的范圍為18.08～18.40，而總成本為$88 107～$184 636。在4種治療方案中，艾爾巴韋格拉瑞韋是最優(yōu)策略，其次為伊柯魯沙。

為了通過成本及健康產(chǎn)出比較復(fù)方萊迪帕韋索非布韋及達(dá)拉他韋和阿舒瑞韋復(fù)方制劑治療日本慢性丙型病毒性肝炎患者的經(jīng)濟(jì)性，Ward等[20]構(gòu)建了馬爾科夫模型對二者進(jìn)行了成本-效果分析。與此同時，本文還通過構(gòu)建預(yù)算影響分析模型預(yù)測不同治療順序的成本影響。研究結(jié)果表明，盡管二者在生命年及質(zhì)量生命調(diào)整年僅相差0.014和0.037，但是在成本上二者卻相差巨大，復(fù)方萊迪帕韋索非布韋方案比達(dá)拉他韋和阿舒瑞韋復(fù)方制劑方案成本增加了近1倍（$27 337vs$49 032），其ICER為592 448$/QALY。因此，在相似健康產(chǎn)出下，達(dá)拉他韋和阿舒瑞韋復(fù)方制劑方案比復(fù)方萊迪帕韋索非布韋方案更具經(jīng)濟(jì)性。

3 討論

盡管 DAAs藥物的價格顯著高于以往傳統(tǒng)治療方案，但由于其療效顯著、療程短等特點不一定會導(dǎo)致總治療成本偏高。因此，本研究主要是針對不同DAAs藥物治療慢性丙型病毒性肝炎的成本-效果或成本-效用進(jìn)行綜述。主要發(fā)現(xiàn)：①在模型構(gòu)建方面，本研究所納入的文獻(xiàn)均使用了馬爾科夫模型來模擬慢性丙型病毒性肝炎患者的疾病轉(zhuǎn)歸過程。文獻(xiàn)中的患者均按照肝纖維化評分情況（F0～F4期之一）進(jìn)入模型，當(dāng)患者獲得的相應(yīng)SVR率時表示患者已被治愈而退出模型。處于 F0～F4期的患者均可以直接轉(zhuǎn)化為肝硬化、肝癌或直接進(jìn)入病死狀態(tài)。但是有幾點大多數(shù)模型均未考慮到，如 91%模型均沒有考慮丙型病毒性肝炎治療成功后的再感染，所有納入的文獻(xiàn)均沒有考慮到丙型病毒性肝炎的傳染性。因此，在今后的模型構(gòu)建中可以考慮設(shè)立相關(guān)動態(tài)模型納入由于丙型病毒性肝炎傳染性所帶來的問題。此外，11篇文獻(xiàn)中共有9篇文獻(xiàn)采取3%貼現(xiàn)率，這些國家包括中國、德國及美國等。②在數(shù)據(jù)采集方面，由于目前采用 DAAs藥物治療患者數(shù)量較少，文獻(xiàn)中所采用的大部分?jǐn)?shù)據(jù)來源于已發(fā)表文獻(xiàn)，只有少數(shù)幾篇[11,12,15]來源于真實世界研究及臨床試驗數(shù)據(jù)。因此，尚需要進(jìn)一步研究分析評估現(xiàn)實世界 DAAs藥物的經(jīng)濟(jì)性。③從納入文獻(xiàn)選取的國家來看，8篇文獻(xiàn)選取的研究國家均為發(fā)達(dá)國家，且主要集中在美國和歐盟。但是 DAAs藥物在印度等一些國家往往價格更低[21]，因此若中國患者選擇購買印度的仿制藥，其成本可能較這些國家低。④與傳統(tǒng)PR療法相比，DAAs藥物在治愈率較高的同時其成本也較高，但是，由于不同國家經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平的差異，DAAs藥物是否具有經(jīng)濟(jì)性應(yīng)根據(jù)具體國家的 GDP等水平而定?？偟膩碚f，DAAs藥物比 PR療法更經(jīng)濟(jì)。而在 DAAs藥物之間，相對于索非布韋、特拉匹韋、西咪匹韋等老一代DAAs藥物而言，新一代 DAAs藥物復(fù)方萊迪帕韋索非布韋、伊柯魯沙、艾爾巴韋格拉瑞韋、3D療法、達(dá)拉他韋和阿舒瑞韋復(fù)方制劑更具經(jīng)濟(jì)性[22]。因此，在經(jīng)濟(jì)承受范圍內(nèi)推薦患者選用適合自己基因型的DAAs藥物。⑤通過敏感性分析可知，模型參數(shù)對 DAAs藥物的成本-效果或成本-效益影響較大，包括貼現(xiàn)率、SVR率、藥品價格、HCV疾病轉(zhuǎn)歸過程中的轉(zhuǎn)移概率等，提高這些參數(shù)的準(zhǔn)確性可以增加模型的準(zhǔn)確性。

本研究共納入11篇英文文獻(xiàn)，相對于中文文獻(xiàn)而言質(zhì)量更高。其中有1篇文獻(xiàn)的研究對象是中國，因而更能結(jié)合中國人口特點，針對中國丙型病毒性肝炎患者的實際情況進(jìn)行研究。目前關(guān)于 DAAs藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價綜述較少，大部分為外文文獻(xiàn)，而我國國內(nèi)關(guān)于這方面的研究更是少之又少，且DAAs藥物目前還未正式在我國上市，因此有必要進(jìn)行這方面的研究。本研究彌補(bǔ)了國內(nèi)關(guān)于 DAAs藥物治療丙型病毒性肝炎藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價文獻(xiàn)的不足，并為我國丙型病毒性肝炎患者用藥提供相關(guān)借鑒。

同時本研究也存在著一些局限性。國外對DAAs藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價文獻(xiàn)大多都是關(guān)于復(fù)方萊迪帕韋索非布韋與PR療法之間的比較，而本研究著重比較了復(fù)方萊迪帕韋索非布韋、伊柯魯沙、艾爾巴韋格拉瑞韋、達(dá)拉他韋和阿舒瑞韋復(fù)方制劑及3D療法這五類藥品之間的經(jīng)濟(jì)性，對于索非布韋、西咪匹韋、特拉匹韋等方案只是略有提及。有關(guān)新一代 DAAs藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價文獻(xiàn)較少，因此尚不能得出哪種新一代 DAAs藥物更具經(jīng)濟(jì)性，患者應(yīng)根據(jù)自身疾病情況、經(jīng)濟(jì)水平選擇適合的藥品。