替格瑞洛和氯吡格雷在冠狀動脈旁路移植術(shù)后抗血小板治療中應(yīng)用的有效性和安全性比較

趙晨宇，李 博，樸虎林，李 丹，續(xù)晉宇，魏士博，柳克祥

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院心血管外科，吉林 長春 130041)

冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，特別是冠狀動脈主干血管多支病變的有效治療方法[1]。抗血小板治療在CABG術(shù)后治療方案中占主體地位，在改善遠(yuǎn)期療效、預(yù)防橋血管再狹窄等方面具有重要意義[2]。目前常用的雙抗方案為氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林。但氯吡格雷作為一種前體藥物，需在肝內(nèi)轉(zhuǎn)換，起效及停藥后失效時間長，且具有抵抗現(xiàn)象等，其應(yīng)用局限性不容忽視[3-4]。替格瑞洛是一種新型口服抗血小板藥物，一方面，國外臨床試驗[5-7]結(jié)果證實其有效性優(yōu)于氯吡格雷；另一方面，2017年中國的一項標(biāo)簽開放的多中心隨機臨床試驗(DACAB)研究[8](NCT02201771)結(jié)果表明：在無額外出血風(fēng)險的情況下，與阿司匹林單藥治療比較，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林的治療策略能明顯提高CABG后患者大隱靜脈橋血管通暢率。但以國人為受試群體，比較上述2種藥物在CABG術(shù)后應(yīng)用的有效性和安全性的研究尚未見報道。本研究回顧性分析替格瑞洛和氯吡格雷在CABG術(shù)后作為抗血小板治療藥物的有效性和安全性，以提供合理術(shù)后抗血小板治療方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2014年7月—2016年7月本科收治的行單純CABG患者260例。所有患者均已被告知本研究的目的及方法，并簽署知情同意書。采用隨機數(shù)字表產(chǎn)生隨機序列，將患者分為2組：替格瑞洛組129例，男性95例，女性34例，平均年齡(63.40±7.83)歲；氯吡格雷組131例，男性112例，女性19例，平均年齡(63.08±9.06)歲。本研究已獲得吉林大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲；符合CABG手術(shù)指征，即經(jīng)內(nèi)科治療不能改善或反復(fù)發(fā)作的心絞痛，前降支、回旋支、右冠狀動脈中至少有一支近端狹窄率>70%，遠(yuǎn)端血管直徑≥1.0 mm；前降支、回旋支、右冠狀動脈狹窄率>50%，左心室射血分?jǐn)?shù)≥30%；左主干狹窄率>50%；經(jīng)皮冠狀動脈血管腔內(nèi)成形術(shù)術(shù)后復(fù)發(fā)狹窄者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心肌梗死患者；血流動力學(xué)不穩(wěn)定者；同期行其他心臟手術(shù)者，如瓣膜手術(shù)和大血管手術(shù)等；急診CABG；惡性腫瘤及凝血功能障礙者。

1.3 治療方法和觀察指標(biāo)

1.3.1 治療方案 全部患者均于術(shù)后當(dāng)日開始給予常規(guī)治療，包括硝酸酯類藥物、他汀類藥物和β受體阻滯劑等。替格瑞洛組：先給予替格瑞洛180 mg 負(fù)荷劑量，然后在服用阿司匹林100 mg·d-1的基礎(chǔ)上接受12個月替格瑞洛90 mg、每日2次維持治療。氯吡格雷組：先給予氯吡格雷300 mg負(fù)荷劑量，然后在服用阿司匹林100 mg·d-1的基礎(chǔ)上接受12個月氯吡格雷75 mg、每日1次維持治療。

1.3.2 基線資料收集 基本資料包括患者性別、年齡、75歲以上患者平均年齡、體質(zhì)量、身高和體質(zhì)量指數(shù)(BMI)；心血管疾病危險因素包括吸煙、糖尿病、高血壓和高脂血癥；既往史包括心肌梗死、冠狀動脈內(nèi)支架植入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)、心力衰竭、腦梗死、腎功能不全和短暫腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)。

1.3.3 觀察指標(biāo) 有效性相關(guān)不良事件，即主要不良心血管事件(MACE)：心血管死亡，非心血管死亡，再發(fā)心肌梗死，因再發(fā)不穩(wěn)定心絞痛入院，冠狀動脈血運重建，外周血管血運重建，因再發(fā)心力衰竭入院。安全性相關(guān)不良事件：呼吸困難和出血事件。根據(jù)國際多中心、大規(guī)模、隨機對照臨床試驗(PLATO)研究[5]將呼吸困難程度分層：輕度，能夠察覺到輕微呼吸困難的癥狀，但容易耐受，不影響正常體力活動；中度，呼吸困難影響正常體力活動，但能夠耐受；重度，呼吸困難導(dǎo)致正常體力活動無法完成。根據(jù)PLATO 研究[5]將出血事件分為：主要危及生命的出血，包括致命性或顱內(nèi)出血、伴有心包填塞的心包內(nèi)出血、由于出血所導(dǎo)致的低血容量休克或嚴(yán)重低血壓需要升壓藥或手術(shù)、明顯出血導(dǎo)致的血紅蛋白下降(>50 g·L-1)、因出血而輸血4單位或以上；次要出血指需要醫(yī)學(xué)干預(yù)止血或治療出血。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 2組患者隨訪情況

本研究最終完成隨訪共241例。替格瑞洛組共完成隨訪122例，其中在院死亡1例，因個人原因中途停藥和失訪6例；氯吡格雷組共完成隨訪119例，其中在院死亡3例，因個人原因中途停藥和失訪9例。

2.2 2組患者的基線資料

2組患者性別、年齡、75歲以上患者平均年齡、體質(zhì)量、身高及男性患者的BMI比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但2組女性患者BMI比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組患者心血管疾病危險因素如吸煙、糖尿病、高血壓、高脂血癥以及既往史如心肌梗死、PCI、心力衰竭、腦梗死、腎功能不全和TIA情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者基線資料

2.3 2組患者MACE發(fā)生率

替格瑞洛組共發(fā)生MACE 10例(8.2%)，其中非心血管死亡1例(0.8%)，再次出現(xiàn)心絞痛癥狀8例(6.6%)，因心力衰竭再次入院1例(0.8%)，入院時心功能Ⅳ級(Killip分級)，經(jīng)內(nèi)科治療后痊愈出院。氯吡格雷組共發(fā)生MACE19例(16.0%)，其中再次出現(xiàn)心絞痛癥狀8例(6.7%)，且心絞痛癥狀較替格瑞洛組重；再發(fā)心肌梗死3例(2.5%)，其中再次入院行PCI術(shù)2例(1.7%)，各植入支架1枚；因心力衰竭再次入院6例(5.0%)。替格瑞洛組和氯吡格雷組患者MACE發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但2組患者因心力衰竭再次入院的發(fā)生率分別為0.8%和5.0%，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者MACE發(fā)生情況

2.4 2組患者安全性相關(guān)不良事件發(fā)生率

替格瑞洛組共發(fā)生安全性相關(guān)不良事件27例(22.1%)，其中出現(xiàn)呼吸困難癥狀19例(15.6%)，均表現(xiàn)為輕度，因可耐受未予特殊處置；出血事件8例(6.6%)，多表現(xiàn)為皮下、牙齦和鼻腔出血，無需醫(yī)學(xué)干預(yù)。氯吡格雷組共發(fā)生安全性相關(guān)不良事件17例(14.3%)，包括出現(xiàn)呼吸困難癥狀11例(9.2%)，其中3例(2.5%)表現(xiàn)為重度，系統(tǒng)治療后癥狀消失；出血事件6例(5.0%)。2組患者安全性相關(guān)不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者安全性不良事件發(fā)生情況

3 討 論

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病已成為威脅人類健康的疾病。其病理生理學(xué)基礎(chǔ)是冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂，血小板黏附、聚集和釋放，凝血系統(tǒng)激活和血栓形成，同時可伴有血管痙攣，引起管腔明顯狹窄或閉塞而導(dǎo)致各種心臟急性缺血綜合征，包括急性心肌梗死和不穩(wěn)定心絞痛等[8]。針對復(fù)雜冠心病患者，CABG是其重要治療手段[2，9]。血小板受體拮抗藥作為抗血小板聚集藥，在CABG術(shù)后治療過程中發(fā)揮重要作用。2016年美國心臟病學(xué)會科學(xué)年會上發(fā)布的最新CABG術(shù)后抗血小板治療推薦指南[10]建議：CABG術(shù)后應(yīng)給予雙抗治療1年(證據(jù)強度為Ⅰ-Ⅱb級)。目前，主要使用的血小板受體拮抗藥為血小板細(xì)胞膜上二磷酸腺苷(ADP)受體亞型P2Y12的阻斷劑噻吩并吡啶類藥物，其典型代表藥物是氯吡格雷[11]。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板治療是目前最常用的抗血小板治療方案，對患者的治療和預(yù)后產(chǎn)生了積極的作用[12-13]。但氯吡格雷在應(yīng)用過程中表現(xiàn)出一些局限性，如起效慢、撤藥后血小板功能恢復(fù)慢和氯吡格雷抵抗現(xiàn)象[4，14]等。

替格瑞洛是近年出現(xiàn)的新型抗血小板聚集藥物[15-16]。目前，已被眾多國際治療指南[17-18]推薦用于急性冠脈綜合征血運重建術(shù)后治療。推薦依據(jù)中最為重要的一項是PLATO研究的一項子研究[19]，其結(jié)果顯示：與氯吡格雷比較，替格瑞洛治療12個月后主要終點事件發(fā)生率明顯降低(9.8%和11.7%)。對于安全性，在該研究定義的主要出血方面，替格瑞洛組和氯吡格雷組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但替格瑞洛組呼吸困難更常見(13.8%和 7.8%)，0.9%的患者因呼吸困難中斷替格瑞洛治療。值得注意的是，在該研究中，替格瑞洛組和氯吡格雷組中亞裔受試者比例較少，分別僅占5.8%和6.0%。而2015年一項以日本、韓國和中國臺灣地區(qū)等亞裔急性冠狀動脈綜合征患者為研究對象的PHILO研究[20]結(jié)果顯示：替格瑞洛組和氯吡格雷組主要終點事件發(fā)生率分別為9.0%和6.3% (OR=1.47,95%CI：0.88～2.44)，主要出血事件分別為10.3%和6.8% (OR=1.54，95%CI：0.94～2.53)。該研究結(jié)果與PLATO研究[9]結(jié)果相反。同時該研究入組的中國受試者例數(shù)僅35例，且均來自臺灣地區(qū)?？梢婈P(guān)于替格瑞洛在中國CABG患者中的療效研究較少，且中國CABG患者能否從中獲益尚存爭議。

本研究結(jié)果顯示：替格瑞洛組患者MACE發(fā)生率為8.2%，低于氯吡格雷組(16.0%)，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,與PLATO研究[19]結(jié)果相似。盡管2組患者再發(fā)心絞痛的發(fā)生率相近，但氯吡格雷組患者再發(fā)心絞痛程度分級較替格瑞洛組高。另外，氯吡格雷組患者再發(fā)心肌梗死和再次行PCI術(shù)的例數(shù)也多于替格瑞洛組，雖然組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但能在一定程度上反映出應(yīng)用替格瑞洛的有效性。替格瑞洛組患者因再次心力衰竭入院的發(fā)生率明顯低于氯吡格雷組，后者的心力衰竭嚴(yán)重程度較前者高，與PLATO研究[19]結(jié)果一致。本研究中，在安全性相關(guān)不良事件方面，替格瑞洛組患者發(fā)生率為22.1%，氯吡格雷組患者發(fā)生率為14.3%,組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；2組患者呼吸困難事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其中替格瑞洛組患者呼吸困難事件發(fā)生率高于氯吡格雷組，但臨床表現(xiàn)均為一過性和可耐受的，未予特殊處置，氯吡格雷組發(fā)生呼吸困難患者的嚴(yán)重程度高，可能與既往并發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病有關(guān)；出血事件發(fā)生率2組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究結(jié)果表明：接受CABG的患者術(shù)后應(yīng)用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林行抗凝治療的有效性與氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林方案比較無明顯差異；在藥物安全性方面，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)證實，二者也無明顯差異。替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林可作為CABG術(shù)后抗凝治療方案。但本研究的樣本量較少可能對結(jié)果產(chǎn)生影響，故對于替格瑞洛在中國行CABG患者術(shù)后抗血小板治療中應(yīng)用的有效性、安全性和應(yīng)用經(jīng)驗，仍需大樣本研究進一步證實。