丙戊酸鈉治療學齡期全身強直陣攣發(fā)作性癲癇兒童的效果及對認知功能的影響

張洋，周孟玲

癲癇是一種常見的中樞神經系統(tǒng)慢性疾病，由一組已知或未知病因引起的大腦神經元異常過度同步放電所致［1］。癲癇患兒常常伴隨認知功能障礙，主要表現(xiàn)為專注力降低、智能低下、學習障礙、語言和感知能力下降等。研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病年齡、藥物類型、是否手術、家庭環(huán)境及社會心理等均會影響癲癇患兒認知。兒童的大腦正處于由不成熟到成熟的發(fā)育階段，中樞神經系統(tǒng)不成熟，神經細胞本身不穩(wěn)定，神經遞質釋放不平衡，對刺激和驚厥易感，其病理特征、擴散程度及病因均有年齡依賴性等，因此，小兒癲癇的發(fā)作類型與成人不同。有些發(fā)作類型如失神、嬰兒痙攣等只在兒童癲癇中存在。兒童癲癇的治療也與成人不盡相同，癲癇患兒較一般兒童有更多的認知功能損害及精神行為共患病，造成癲癇患兒學習困難及社會功能不良，降低了患者的生活質量［2］。丙戊酸鈉（sodium valproate，VPA）是一種經典的丙戊酸制劑，是既不含大芳香環(huán)又不含氮元素的抗癲癇藥，價格便宜且為廣譜抗癲癇藥［3］。本研究旨在探討VPA治療兒童全身強直陣攣發(fā)作性癲癇的臨床療效及治療過程中認知功能損害的改善情況，以期為臨床提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014年6月—2017年6月在天津市兒童醫(yī)院兒科接受VPA治療的學齡期全身強直-陣攣性癲癇患兒60例，男38例，女22例，平均年齡（8.6±2.7）歲，發(fā)病年齡4～12歲，就診年齡6～13歲。癲癇病程8個月～4年，平均病程（2.3±0.5）年，發(fā)作頻率每月4～8次，平均（6.2±1.8）次。

納入標準：年齡6～13歲，均就讀于小學；腦電圖確診為全身強直-陣攣性癲癇；就診前未服用過抗癲癇藥或其他影響認知功能的藥物；入組前發(fā)作≥2次；頭顱CT或MRI檢查無異常者。癲癇的診斷和分類依據(jù)2014年國際抗癲癇聯(lián)盟（international league against epilepsy，ILAE）關于癲癇和癲癇綜合征的分類標準［4］。排除標準：對VPA過敏者；有遺傳、代謝性疾病者；有先天性疾病如先天性心臟病、先天性甲減者；合并腦癱、中樞神經協(xié)調障礙者；急性重癥感染者；伴有活動性精神疾病者；不配合測試或近3個月有類似測試者；伴肌陣攣、失神、局灶性發(fā)作者；伴癲癇性腦病者。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 VPA緩釋片（商品名：德巴金，杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司，規(guī)格0.5 g×30片），起始治療劑量10 mg/（kg·d），每天1次口服，以每周增加5 mg/（kg·d）的劑量逐漸加量，維持治療劑量20～30 mg/（kg·d），所有患兒均在4周內加至維持治療量，隨訪16周（包括4周加量期）。

1.2.2 分測項目量表評分 治療前與治療16周后所有患兒均接受韋氏兒童智力量表（WISE-CR）中文版［5］評價，包括常識、類同、算術、詞匯、理解、填圖、排圖、拼物、積木及譯碼測驗。測驗順序原則是言語測驗與操作測驗交替進行，查出各分測項目原始得分與量表分相對應分值。

1.2.3 智商測量 治療前與治療16周后所有患兒均接受WISE-CR中的言語測驗及操作測驗，共計10項（背數(shù)和迷津除外）分測驗（分量表）。測試時間和具體方法：由經過專門培訓，熟練操作心理測驗的人員對受試者進行測驗。測試前首先由測試者向受試對象和家長說明測試的目的及注意事項，在環(huán)境安靜、光線充足、被測試者精力充沛的情況下進行，整個測試過程嚴格遵守測試方法及步驟，測驗順序原則是言語測驗與操作測驗交替進行，查出各分測項目原始得分與量表分相對應分值，計算出言語評分、操作評分，最后在IQ等值表查出相對應的語言智商（verbal intelligence quotient，VIQ）、操作智商（performance intelligence quotient，PIQ）和全量表智商（full intelligence quotient，F(xiàn)IQ）。智商劃界分為：70分以下為智力低下；70～79為臨界；80～89分為低于正常；90分及以上為正常。

1.2.4 療效觀察 登記每個癲癇患兒實際年齡、性別、教育情況、發(fā)病年齡、癲癇病程、癲癇發(fā)作頻率，VPA服用劑量、癲癇是否控制，不良反應發(fā)生情況等。用藥16周后對用藥療效進行評價，所有患兒均進行治療前、后開放性自身對照研究，以治療前12周的平均發(fā)作頻率作為基線，根據(jù)治療后發(fā)作頻率減少的百分率進行療效判斷。①完全控制：無發(fā)作；②有效控制：發(fā)作頻率減少≥50%；③無效：發(fā)作頻率減少＜50%或惡化?？傆行?控制率+有效率。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學處理。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，治療前后比較采用配對t檢驗。相關性分析正態(tài)分布資料用Pearson相關（r），非正態(tài)分布資料用 Spearman相關（rs），P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療效果 所有患兒經過16周的治療后，完全控制、有效控制及無效者分別為46例（76.7%）、6例（10.0%）及8例（13.3%），總有效率86.7%。

2.2 VPA治療前后各分項量表評分比較 治療后患兒常識、類同、算術、詞匯、理解、填圖、排圖、拼物評分與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義，而積木、譯碼評分較治療前降低（P＜0.05），見表1。

2.3 VPA治療前后癲癇患兒智商比較 治療后患兒VIQ、FIQ評分與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義，而PIQ較治療前降低（P＜0.05），見表2。

2.4 FIQ、VIQ、PIQ臨床多因素間的相關分析

2.4.1 VPA治療前FIQ、VIQ、PIQ臨床多因素間相關分析 學齡期癲癇患兒治療前發(fā)病年齡與FIQ、VIQ、PIQ呈正相關（P＜0.001），癲癇病程和癲癇發(fā)作頻率與FIQ、VIQ、PIQ呈負相關（P＜0.001）。見表3。

2.4.2 VPA治療16周時FIQ、VIQ、PIQ臨床多因素間相關分析 學齡期癲癇患兒治療16周后發(fā)病年齡與FIQ、VIQ、PIQ呈正相關（P＜0.01），癲癇病程和癲癇發(fā)作頻率與FIQ、VIQ、PIQ呈負相關（P＜0.01）。見表4。

Tab.1 Comparison of measurement scores before the treatment with VPA and after 16-week treatment表1 VPA治療前、治療16周后各分測項量表評分比較 （n=60，分，±s）

Tab.1 Comparison of measurement scores before the treatment with VPA and after 16-week treatment表1 VPA治療前、治療16周后各分測項量表評分比較 （n=60，分，±s）

＊＊P＜0.01

組別治療前治療后t常識7.94±1.61 8.17±1.19 1.113類同9.36±2.06 9.71±1.89 1.520算術8.56±1.50 8.41±1.51 1.323詞匯7.65±1.49 7.70±1.37 0.124理解8.70±2.20 8.80±1.95 1.250填圖9.31±1.97 9.23±1.91 1.921排圖8.41±2.43 8.32±2.37 1.423積木8.54±1.11 7.07±0.93 14.811＊＊拼物9.53±1.85 9.42±1.72 0.337譯碼8.60±1.68 7.29±1.26 9.989＊＊

Tab.2 Comparison of VIQ,PIQ and FIQ before the treatment with VPA and after 16-week treatment表2 VPA治療前、治療16周VIQ、PIQ、FIQ比較（n=60，分，±s）

Tab.2 Comparison of VIQ,PIQ and FIQ before the treatment with VPA and after 16-week treatment表2 VPA治療前、治療16周VIQ、PIQ、FIQ比較（n=60，分，±s）

＊＊P＜0.01

組別治療前治療后t VIQ 85.64±4.81 85.78±4.65 1.377 PIQ 86.54±4.76 75.37±4.45 13.278＊＊FIQ 86.36±4.74 86.22±4.62 0.806

Tab.3 Correlation analysis of clinical multiple factors for FIQ,VIQ and PIQ before treatment表3 FIQ、VIQ、PIQ服藥前的臨床多因素間相關分析

Tab.4 Correlation analysis of multiple factors for FIQ,VIQ and PIQ after teatment表4 FIQ、VIQ、PIQ服藥后的臨床多因素間相關分析

2.5 不良反應 隨訪16周，加量期間（前4周）所有患兒中出現(xiàn)2例肝功能輕度損傷，2例出現(xiàn)胃腸不適，1例出現(xiàn)皮疹，總不良反應發(fā)生率為8.33%（5/60）；在后續(xù)的12周治療期間出現(xiàn)了3例肝功能損傷、2例腹瀉、白細胞減少和共濟失調各1例，總發(fā)生率11.67%（7/60）。

3 討論

VPA緩釋片是一種可以治療多種癲癇類型疾病的抗癲癇藥，其主要生理作用為肝酶抑制劑，是目前治療癲癇的廣譜抗驚厥藥物。因其抗癲癇譜廣、起效快、復發(fā)率低，在抗癲癇藥物中具有不可替代的作用［6］。本文研究顯示，60例學齡期癲癇兒童經過16周的治療，有46例患兒完全控制，有6例患兒得到有效控制，8例患兒治療為無效，治療總有效率為86.7%，表明VPA單藥治療全身強直-陣攣性發(fā)作型癲癇的臨床效果顯著，與文獻報道一致［7-8］。

既往傳統(tǒng)抗癲癇藥物對癲癇患兒認知功能影響的研究較多，但VPA對癲癇患兒認知功能的影響結論并不一致。有研究認為單劑用VPA對癲癇患兒認知功能的影響很輕微，僅對一些精神障礙者有改善作用［9］。在針對學齡期癲癇患兒的認知研究中，有報道認為VPA在治療過程中對患兒的注意、心理運動速度及記憶損害無顯著影響，單純地運用VPA治療基本不影響患兒的總體認知功能，但是在后期減少藥量的治療過程中患兒的認知功能會有所升高［9］。一項開放性隨機評估調查結果顯示，癲癇患兒服用VPA期間智力、信息加工速度和注意力均無顯著差異，認為VPA治療癲癇患兒過程中認知功能無損傷［10］。同樣也有一些報道認為，VPA治療癲癇過程中會對患兒的認知功能產生一定損傷［11-12］。本研究中所有患兒服用VPA治療16周前后積木、譯碼評分顯著低于治療前，表明VPA可能對患兒右腦認知功能有一定的影響。

癲癇發(fā)作時神經元異常放電、缺氧、葡萄糖代謝異常及興奮性神經遞質紊亂均可影響腦組織發(fā)育，從而引起癲癇患者發(fā)作間期大腦皮層功能異常，進而導致認知功能障礙。有研究認為，癲癇對患者認知功能的影響與發(fā)作周期、持續(xù)時間有著直接的關系［13］。顳葉海馬神經元死亡、硬化和認知功能損害是癲癇引起的常見損害，一般發(fā)生于癲癇持續(xù)30 min以上者，持續(xù)時間越長，損害越嚴重，而通過早期干預治療能夠明顯減輕癲癇患者發(fā)作時造成的傷害［14］。本研究結果表明，癲癇發(fā)作頻率與FIQ、VIQ、PIQ有明顯的負相關關系。當下癲癇兒童仍同非癲癇兒童一起接受學校教育，在未設立專門的癲癇兒童學校之前，通過傳統(tǒng)學校教育獲取知識對于提升癲癇兒童認知水平十分重要。發(fā)病初期智力正常的癲癇兒童群體顯示出其有神經心理學的缺陷，但學習成績不受影響。這表明早期有一個干預的窗口期，對認知危險因素的干預可以減少對后期學習成績的影響。無論是一般的癲癇患兒還是那些對癥狀性癲癇已有固定認知障礙的患兒，認知障礙都可能是其后天學習或行為障礙的原因。在此過程中癲癇兒童特點是：頻繁的情緒變化；波動的關注力；“健忘”；不均勻的記憶能力；學習成績不穩(wěn)定；不同的表現(xiàn)和在特定領域不等的缺陷。因此必須強化老師和學校管理人員對癲癇的了解水平、對發(fā)作的反應能力、對癲癇患兒的信心和接受水平；其他學生對癲癇患兒的態(tài)度、對癲癇的認識水平；患兒對自己的感受和對疾病的正確認識和自信心，讓癲癇患兒跟其他學生一樣感到安全、被接受、有學習積極性，這需要教育部門、學生、家長做出共同努力。

研究顯示，應用VPA治療癲癇發(fā)生不良反應的范圍很大，主要的不良反應有胃腸道反應、過敏性皮疹、血液系統(tǒng)損傷、神經系統(tǒng)損害、肝臟損害和致畸等［15］。本研究顯示，加量期間（前4周）所有患兒中出現(xiàn)2例肝功能輕度損傷，2例出現(xiàn)胃腸不適，1例出現(xiàn)皮疹，總不良發(fā)生率為8.33%（5/60）；在后續(xù)的12周治療期間出現(xiàn)了3例肝功能損傷，2例腹瀉和1例白細胞減少以及1例共濟失調，總發(fā)生率11.67%（7/60）。不良反應大多數(shù)為輕度?；純壕褪苄暂^好，無因不良反應放棄治療者。

綜上所述，VPA對于治療學齡期兒童全身強直陣攣發(fā)作性癲癇的療效顯著，且不良反應較少，值得臨床推廣使用。