自擬腦府逐瘀湯治療急性腦出血吸收期的療效及對(duì)血液流變學(xué)和SOD、MDA水平的影響

腦出血是指非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血管破裂引起的出血。近年來(lái)急性腦出血(acute cerebral hemorrhage，ACH)的發(fā)病率隨生活水平提高而逐漸增加，其病因主要與腦血管的病變有關(guān)，且與高血脂、糖尿病、高血壓、血管老化、吸煙等因素密切相關(guān)[1]。ACH臨床上分為出血期、吸收期、恢復(fù)期，吸收期病人顱內(nèi)壓的升高可引起明顯的癥狀如頭痛、嘔吐等，嚴(yán)重的還會(huì)引發(fā)腦疝導(dǎo)致生命危險(xiǎn)。故針對(duì)ACH吸收期采取有效、合理的干預(yù)措施對(duì)緩解病情進(jìn)展，改善預(yù)后意義重大[2]。腦出血吸收期控制腦水腫、降低顱內(nèi)壓是主要干預(yù)目標(biāo)。當(dāng)前西醫(yī)針對(duì)ACH尚無(wú)特效療法，以鐵螯合劑、呋塞米等藥物對(duì)癥治療為主，此類(lèi)藥物在緩解癥狀體征、遏制病情進(jìn)展上具有一定效果但并不理想，且長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)副作用較大，因而限制了其臨床應(yīng)用[3]。一直以來(lái)，中醫(yī)藥在治療ACH方面積累了豐富臨床經(jīng)驗(yàn)，并已取得顯著療效，且毒副反應(yīng)輕微。有研究顯示，ACH病人采用中醫(yī)活血化瘀法治療能改善病人臨床癥狀，提高治療效果[4]。自擬腦府逐瘀湯是在傳統(tǒng)中醫(yī)理論、現(xiàn)代藥理研究及我院臨床經(jīng)驗(yàn)等基礎(chǔ)上，以通經(jīng)活血、祛風(fēng)止痛為組方原則配伍而成的。

顱腦出血會(huì)引起血流動(dòng)力學(xué)變化，同時(shí)超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和丙二醛(malondialdehyde，MDA)參與了ACH的發(fā)生發(fā)展，并在其病理生理過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[5]。本研究以我院2015年1月—2017年1月收治的ACH病人為研究對(duì)象，探討ACH吸收期應(yīng)用腦府逐瘀湯聯(lián)合西藥治療的臨床效果及對(duì)血液流變學(xué)和血清SOD、MDA水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2015年1月—2017年1月收治的144例ACH病人，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。觀察組72例，男39例，女33例；年齡(54.6±3.8)歲。對(duì)照組72例，男37例，女35例；年齡(53.3±4.1)歲。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。兩組基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)腦出血診治指南(2014)》中制定的ACH西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《腦出血中醫(yī)診療指南》中腦出血瘀血阻絡(luò)證的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)[7]，主癥：偏癱、神識(shí)昏蒙；言語(yǔ)謇澀或不語(yǔ)；偏身感覺(jué)異常；口舌歪斜。次癥：頭痛、眩暈；瞳神變化；飲水發(fā)嗆；目偏不瞬；共濟(jì)失調(diào)。主癥必備并參考次癥方可確診。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上ACH西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)等常規(guī)檢查確診；符合瘀血阻絡(luò)證的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡40歲～75歲；發(fā)病后24 h內(nèi)住院；依從性高，同意定期隨訪、積極配合本研究相關(guān)檢查與治療；自愿參加本研究、簽署知情同意書(shū)，臨床資料完整；入組前2個(gè)月內(nèi)未用活血化瘀藥等ACH相關(guān)藥物治療史。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 病情進(jìn)展有活動(dòng)性出血病人；腦干、小腦等多處出血；患有嚴(yán)重消化、肝腎系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者；過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯渴褂盟幬镞^(guò)敏者；依從性較差、無(wú)法配合治療者；伴有精神疾病、惡性腫瘤者。

1.2 方法 所有病人入院經(jīng)確診后均采取相同的標(biāo)準(zhǔn)化處理流程[6]。常規(guī)予以吸氧、持續(xù)生命體征監(jiān)測(cè)、持續(xù)心肺監(jiān)護(hù)；血壓管理目標(biāo)值為160/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；血糖控制目標(biāo)值為(7.7～10.0)mmol/L；體溫管理；維持水電解質(zhì)平衡、顱內(nèi)脫水降壓、調(diào)節(jié)免疫、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、腦保護(hù)；營(yíng)養(yǎng)支持治療。盡早與病人交談、積極進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練，同時(shí)輔以心理輔導(dǎo)。

觀察組在此基礎(chǔ)上，加用自擬腦府逐瘀湯治療。組方：丹參30 g，白芷、川芎各15 g，當(dāng)歸12 g，桃仁、防風(fēng)、白芍各10 g，紅花、僵蠶、全蝎各6 g，蜈蚣2條。由我院煎藥室統(tǒng)一用文火煎煮，內(nèi)服，每日1劑。隨癥加減：陰虛陽(yáng)亢甚者，加鉤藤、生石決各30 g，玄參、天麻各15 g；氣血虛甚者，加白術(shù)、黨參各15 g，黃芪30 g；痰熱甚者，加黃芩、膽南星各15 g；痰濕盛者，加竹茹、膽南星各15 g，法半夏10 g，防己10 g；面癱肢癱甚者，加僵蠶、全蝎各9 g，絲瓜絡(luò)15 g。兩組均以2周為1個(gè)療程。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 采用神經(jīng)功能缺損評(píng)分系統(tǒng)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分評(píng)定臨床療效。無(wú)效：NIHSS減分率低于18%；好轉(zhuǎn)：NIHSS減分率18%～45%；顯效：NIHSS減分率46%～90%；基本治愈：NIHSS減分率91%～100%[8]。

中醫(yī)證候評(píng)分：肢體不遂、頭暈、言語(yǔ)不利、口舌歪斜、乏力5項(xiàng)，每項(xiàng)評(píng)分最高為5分，分?jǐn)?shù)越低表示癥狀越輕。

1.4 觀察指標(biāo) 血液流變學(xué)指標(biāo)包括血漿黏度、全血黏度、聚集指數(shù)和剛性指數(shù)，于治療前和治療2周后各抽取靜脈血3 mL，測(cè)量1次，儀器采用全自動(dòng)血流變儀(淄博恒拓，型號(hào)HT-100)。血清指標(biāo)檢測(cè)：于治療前和治療2周后清晨各抽取1次空腹肘靜脈血5 mL，離心分離血清，再置于-80℃冰箱中保存，備用；測(cè)定SOD、MDA，采取全自動(dòng)生化分析儀(日本日立，型號(hào)7600-020)，運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定SOD、MDA，試劑盒均購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技。嚴(yán)格根據(jù)各試劑盒配套說(shuō)明書(shū)制定的檢測(cè)步驟測(cè)定上述指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療2周后，觀察組總有效率為94.4%，較對(duì)照組(83.3%)明顯升高(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組中醫(yī)證候評(píng)分 與治療前相比，兩組治療2周后中醫(yī)證候評(píng)分均顯著降低(P<0.01)，但觀察組下降更顯著(P<0.01)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較(±s) 分

2.3 兩組血液流變學(xué)指標(biāo) 與治療前對(duì)比，兩組治療2周后血漿黏度、全血黏度、聚集指數(shù)和剛性指數(shù)水平均顯著降低(P<0.01)，且觀察組下降更顯著(P<0.01)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較(±s)

2.4 兩組血清指標(biāo)水平 兩組治療2周后血清SOD水平顯著高于治療前(P<0.01)，且觀察組升高更顯著(P<0.01)；MDA水平顯著低于治療前(P<0.01)，但觀察組降低更顯著(P<0.01)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血清指標(biāo)水平比較(±s)

3 討 論

ACH病因復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制亦尚未完全闡明，目前比較公認(rèn)的是微動(dòng)脈瘤學(xué)說(shuō)，認(rèn)為單純的血壓升高不足以引起腦出血，腦出血常在合并腦血管病變的基礎(chǔ)上發(fā)生。長(zhǎng)期的血壓增高可以使全身動(dòng)脈壁發(fā)生透明變性，原本較為堅(jiān)韌的動(dòng)脈壁變薄、脆性增加，同時(shí)可以出現(xiàn)一些較為細(xì)小的動(dòng)脈瘤或者囊狀的動(dòng)脈壁擴(kuò)張，這種變化使得動(dòng)脈對(duì)血壓升高的耐受性下降，尤其是腦動(dòng)脈表現(xiàn)的更嚴(yán)重[9]。ACH主要病理特征為出血灶周?chē)醒獫{蛋白滲出，高濃度的血紅蛋白對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有較為明顯的毒性作用。血管周?chē)装Y細(xì)胞滲出明顯，神經(jīng)細(xì)胞呈現(xiàn)缺血性改變，進(jìn)而導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞并吸收，神經(jīng)組織不同程度損傷[10]。治療原則為安靜臥床、脫水降顱壓、調(diào)整血壓、防止繼續(xù)出血、加強(qiáng)護(hù)理維持生命功能[11]。因此，對(duì)于治療ACH，《中國(guó)腦出血診治指南(2014)》指出應(yīng)用呋塞米、甘露醇等脫水藥物降低顱內(nèi)壓，使用維生素K、硫酸魚(yú)精蛋白等藥物對(duì)癥治療[6]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為ACH屬于“中風(fēng)”范疇，因風(fēng)、火、痰、瘀之邪氣雜合而乘虛侵襲機(jī)體，致使氣血運(yùn)行失暢，繼而發(fā)病。故其治則應(yīng)以活血、祛瘀、通絡(luò)為主[12]。腦府逐瘀湯方中桃仁、紅花具有活血化瘀之功，共為君藥；當(dāng)歸、丹參有通經(jīng)止痛，活血之效，川芎常用于活血行氣，祛風(fēng)止痛，助君藥活血祛瘀，共為臣藥；防風(fēng)有祛風(fēng)解表，勝濕止痛，止痙的功效，蜈蚣、僵蠶具有熄風(fēng)止痙，祛風(fēng)止痛，化痰散結(jié)之功效，全蝎熄風(fēng)鎮(zhèn)痙，通絡(luò)止痛，攻毒散結(jié)，以上均為佐藥；白芍以疏肝理氣，養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，白芷有活血止痛、祛病除濕等功效，均為使藥。諸藥合為一劑，旨在氣通血活，全方共奏活血化瘀、行氣止痛之效[13]。本研究顯示，加用自擬腦府逐瘀湯治療的觀察組治療2周后總有效率達(dá)94.4%，與采取西醫(yī)常規(guī)治療的對(duì)照組(83.3%)相比，明顯升高；同時(shí)觀察組治療2周后的中醫(yī)證候評(píng)分明顯低于對(duì)照組同期；提示ACH吸收期加用自擬腦府逐瘀湯治療更有利于減輕或消除病人中醫(yī)癥狀體征、控制病情活動(dòng)，提升治療效果。究其原因可能與自擬腦府逐瘀湯方劑中桃仁、紅花、當(dāng)歸等均具有活血、化瘀、止痛、通絡(luò)等多重藥理作用有關(guān)[14]。

腦出血發(fā)生后血凝塊即開(kāi)始吸收，血腫塊可釋放血紅蛋白降解產(chǎn)物，血漿蛋白濃度增加，血細(xì)胞破壞，從而血液流變學(xué)發(fā)生變化[15]。進(jìn)而引起微循環(huán)障礙，產(chǎn)生大量氧自由基，損傷神經(jīng)。產(chǎn)生的氧自由基使周?chē)鷦?dòng)脈進(jìn)一步收縮，出現(xiàn)血管再次破裂，惡性循環(huán)發(fā)生。本研究中觀察組治療2周后血漿黏度、全血黏度、聚集指數(shù)和剛性指數(shù)水平均顯著低于對(duì)照組同期；加用自擬腦府逐瘀湯治療ACH更能有效改善病人吸收期腦部血液循環(huán)及腦缺血癥狀。究其原因可能與本研究自擬腦府逐瘀湯中活血化瘀藥有關(guān)[16-18]：①丹參川芎嗪能通過(guò)緩解腦出血病灶周?chē)凸嘧顟B(tài)，顯著改善神經(jīng)功能；②紅花中有效成分紅花黃色素能通過(guò)改善腦血流動(dòng)力學(xué)與血液流變學(xué)狀態(tài)，發(fā)揮腦保護(hù)作用；③當(dāng)歸總苯酞也能通過(guò)改善腦血流量，起到神經(jīng)功能保護(hù)作用等。這可能也是自擬腦府逐瘀湯促進(jìn)腦出血后血塊吸收的重要因素之一。SOD是生物體內(nèi)清除氧自由基的首要物質(zhì)，SOD對(duì)抗與阻斷氧自由基對(duì)細(xì)胞造成的損害，及時(shí)修復(fù)受損細(xì)胞，SOD反映體內(nèi)清除自由基的能力。MDA是脂質(zhì)氧化最終產(chǎn)物，MDA降低可說(shuō)明機(jī)體脂質(zhì)過(guò)氧化程度和神經(jīng)元受損程度降低。本研究中與對(duì)照組同期相比，觀察組治療2周后SOD水平顯著升高，MDA水平顯著下降；提示加用自擬腦府逐瘀湯治療更能有效改善ACH吸收期病人機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)。鐘佩茹等[19]報(bào)道稱川芎嗪、白芷總香豆素及其配伍使用均能明顯改善腦缺血大鼠模型機(jī)體SOD、MDA含量，縮小梗死面積，繼而減輕腦損傷。另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，紅花黃色素能通過(guò)降低大鼠腦組織中MDA水平、升高SOD水平的途徑，對(duì)腦缺血再灌注損傷起到保護(hù)效果[20]。自擬腦府逐瘀湯治療ACH增效的另一重要機(jī)制是通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)的途徑完成的。

自擬腦府逐瘀湯聯(lián)合西藥治療急性腦出血吸收期更能有效緩解或消除病人癥狀體征，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激狀態(tài)，療效更佳，這可能與自擬腦府逐瘀湯能顯著改善血液循環(huán)，降低自由基產(chǎn)生，抑制氧化反應(yīng)，保護(hù)腦神經(jīng)有關(guān)。但對(duì)于自擬腦府逐瘀湯的具體作用機(jī)制及長(zhǎng)期療效與安全性，仍有待臨床更多多中心、大樣本、前瞻性的研究進(jìn)一步論證與分析。