重組人腦利鈉肽與艾司洛爾聯(lián)合對(duì)缺血性心力衰竭病人臨床療效及血液流變學(xué)、血清SOD、MDA水平的影響

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缺血性心力衰竭(ischemic heart failure，IHF)是心血管內(nèi)科常見的疾病類型，致死、致殘率較高[1]。多由冠狀動(dòng)脈血管多支病變或心肌梗死等原因造成的心肌嚴(yán)重缺血、缺氧，收縮力降低導(dǎo)致，是多數(shù)器質(zhì)性心臟病的終末階段[2]。隨著人口老齡化進(jìn)程的加劇，IHF發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，其臨床多以藥物治療為主。艾司洛爾(esmolol，ESM)是一種常用的β受體阻滯劑，具有抑制交感神經(jīng)、調(diào)節(jié)血壓、降低心臟負(fù)荷等作用，近年來廣泛用于IHF的臨床治療[3]。重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rh-BNP)又稱新活素，是一種人工合成的多肽類內(nèi)源性激素，可模擬內(nèi)源性B 型鈉尿肽的作用，能夠抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，并具有擴(kuò)張血管、調(diào)節(jié)心臟前后負(fù)荷、利尿利鈉的作用，用于IHF治療，效果顯著且安全[4]。

血液流變學(xué)異常是引發(fā)IHF的重要因素，檢測(cè)血液流變學(xué)指標(biāo)在IHF早期診斷及預(yù)后評(píng)估等方面具有重要意義[5]。既往報(bào)道稱氧化物應(yīng)激指標(biāo)，如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)等參與了IHF的病理生理過程，與IHF病人心功能損傷密切相關(guān)[6]。本研究以我院2015年8月—2017年8月收治的IHF病人為研究對(duì)象，探討rh-BNP聯(lián)合ESM治療IHF的臨床效果及對(duì)病人血流動(dòng)力學(xué)和血清SOD、MDA水平的影響，以期指導(dǎo)IHF臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院2015年8月—2017年8月收治的70例IHF病人，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》中制定的IHF診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)～Ⅳ級(jí)；③年齡40歲～80歲；④對(duì)本次研究知情，并自愿簽署知情同意書；⑤左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤50%；⑥依從性良好，臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝腎功能、血常規(guī)及凝血系統(tǒng)功能異常者；②患有肺源性心臟病或者心源性休克者；③患有內(nèi)分泌系統(tǒng)或造血系統(tǒng)疾病者；④過敏體質(zhì)，對(duì)治療藥物過敏者；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥合并惡性腫瘤或免疫系統(tǒng)疾病者；⑦治療前2周服用過β受體阻滯劑類藥物者；⑧嚴(yán)重精神疾病，無法正常配合治療者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對(duì)照組35例，男18例，女17例；年齡(59.2±3.8)歲；病程(7.3±2.5)個(gè)月；NYHA分級(jí)Ⅲ級(jí)11例，Ⅳ級(jí)24例。觀察組35例，男19例，女16例；年齡(58.8±4.3)歲；病程(7.6±2.9)個(gè)月；NYHA分級(jí)Ⅲ級(jí)13例，Ⅳ級(jí)22例。兩組基線資料相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，臨床具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查同意。

1.2 方法 所有病人入院一經(jīng)確診后均進(jìn)行相同常規(guī)治療。一般治療：限水，控制飲食，抗抑郁。藥物治療：給予利尿藥、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、醛固酮拮抗劑等藥物進(jìn)行常規(guī)治療。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予ESM(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19991058)治療，將ESM注射液持續(xù)靜脈泵入，以0.5 mg/(kg·min)為首劑量，持續(xù)1 min，而后以0.05 mg/(kg·min)為維持劑量，其間再依據(jù)病人心率、血壓適當(dāng)調(diào)整劑量，給藥至病人臨床癥狀緩解。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用rh-BNP(成都諾迪康生物制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050033)治療，靜脈注射rh-BNP注射液，以1.5 μg/kg為首劑量，再進(jìn)行持續(xù)靜脈泵入，速率是7.5 ng/(kg·min)，連續(xù)48 h。兩組均連續(xù)治療1周。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：呼吸困難等臨床癥狀完全消失，心功能等級(jí)提高2級(jí)及以上；有效：臨床癥狀明顯改善，心功能分級(jí)提高1級(jí)；無效：臨床癥狀無改善或加重，心功能分級(jí)無變化[8]。

1.4 觀察指標(biāo) 血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)，病人于治療前后應(yīng)用無創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)儀(荷蘭FMS，型號(hào)Finometer MIDI)測(cè)定心率(HR)、心排血量(CO)、每搏輸出量(SV)、預(yù)射血期(PEP)等參數(shù)定量評(píng)估血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。于平劍突兩側(cè)腋中線再分別貼上兩對(duì)雙向電極。各項(xiàng)血清SOD、MDA水平測(cè)定，病人均于治療前后采集肘靜脈血5 mL，3 000 r/min離心8 min后，取血清置于-70 ℃冰箱中保存待測(cè)；儀器選用可見分光光度計(jì)(上海光學(xué)儀器一廠，型號(hào)722)，SOD值通過黃嘌呤氧化酶法測(cè)定，MDA通過硫代巴比妥酸比色法測(cè)定。各項(xiàng)操作嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。

1.5 不良反應(yīng) 記錄治療期間病人因藥物治療引起的頭痛、惡心、低血壓等不良反應(yīng)/事件。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 觀察組治療1周后總有效率達(dá)94.3%，明顯高于對(duì)照組(68.6%，P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 血流動(dòng)力學(xué)比較 與治療前比較，兩組治療1周后HR、PEP值均顯著降低(P<0.01)，CO、SV均顯著升高(P<0.01)，且觀察組以上指標(biāo)改善更顯著(P<0.01)。詳見表2。

組別n HR(次/min) 治療前治療后 CO(L/min) 治療前治療后 SV(mL) 治療前治療后 PEP(ms) 治療前治療后觀察組35126．71±11．3077．51±11．511)2)2．90±0．414．81±0．811)2)48．72±8．2166．71±9．111)2)109．43±10．09 92．33±12．161)2)對(duì)照組35125．83±12．5191．22±10．811)3．01±0．713．90±0．501)49．31±7．7357．32±8．421)107．77±11．34100．46±11．491) 與本組治療前比較，1)P<0．01；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0．01。

2.3 血清SOD、MDA水平比較 相比于治療前，兩組治療1周后血清SOD水平均顯著升高(P<0.01)，MDA水平均顯著降低(P<0.01)；且觀察組改善更顯著(P<0.01)。詳見表3。

組別n SOD(U/mL) 治療前治療后 MDA(nmol/mL) 治療前治療后觀察組3596．73±12．34155．58±13．411)2)8．11±0．786．02±0．441)2)對(duì)照組3595．35±11．52107．38±12．621)8．09±0．847．24±0．521) 與本組治療前比較，1)P<0．01；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0．01。

2.4 不良反應(yīng) 治療期間，對(duì)照組發(fā)生惡心1例，低血壓1例，頭痛1例；觀察組出現(xiàn)惡心1例，低血壓1例。對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.6%，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為5.7%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.215，P>0.05)。兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件。

3 討 論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，IHF的發(fā)生發(fā)展與心律失常、高血壓、心肌梗死、循環(huán)負(fù)荷過重、心肌勞損、高血脂等因素有關(guān)，其中各類心臟疾病惡化繼而造成心臟收縮或舒張功能障礙是誘導(dǎo)IHF發(fā)生的重要因素[9]。IHF病理機(jī)制可能與氧化應(yīng)激反應(yīng)和血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)有關(guān)。有研究表明，心力衰竭病人氧自由基增多，使機(jī)體長(zhǎng)期處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，加快心功能惡化的進(jìn)展[10]。

目前，臨床治療方案主要通過藥物治療修復(fù)心肌細(xì)胞、改善心肌功能。ESM是一種短效高選擇性β1受體阻滯劑，具有減慢心率、降低血壓、抑制心肌收縮等多重藥理作用，廣泛應(yīng)用于IHF的臨床治療[11]。ESM作用機(jī)制及優(yōu)勢(shì)為：①ESM通過選擇性阻斷心臟β1受體，抑制心肌收縮，降低左心室壁張力，進(jìn)而使心肌耗氧量下降，緩解病人癥狀；②抑制交感神經(jīng)興奮，減慢心率，降低血壓，升高心室顫動(dòng)閾值，并使缺血心肌保持穩(wěn)定性，降低猝死風(fēng)險(xiǎn)；③不經(jīng)肝腎代謝，具有良好的膜穩(wěn)定作用，可對(duì)缺血心肌細(xì)胞進(jìn)行保護(hù)，防止細(xì)胞自溶和組織壞死發(fā)生；④ESM起效快，作用時(shí)間短，可減少藥物蓄積導(dǎo)致的嚴(yán)重低血壓和心動(dòng)過緩等不良反應(yīng)的發(fā)生。ESM聯(lián)合其他抗心力衰竭藥物如米力農(nóng)、rh-BNP等治療IHF療效穩(wěn)定且顯著，安全性高，可用于長(zhǎng)期治療[12]。rh-BNP是利用生物技術(shù)合成的與人內(nèi)源性腦鈉肽結(jié)構(gòu)等同的肽類物質(zhì)，與心臟產(chǎn)生的利鈉肽有相同的生物學(xué)作用，具有利鈉、擴(kuò)張血管、抑制交感神經(jīng)、抑制RAAS等多種作用，在IHF治療中具有良好的應(yīng)用基礎(chǔ)。王小燕等[13]研究表明，rh-BNP用于心力衰竭治療可有效抑制RAAS系統(tǒng)，改善血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并提高心肌功能，顯著緩解病人臨床癥狀。一項(xiàng)Meta分析亦表明rh-BNP對(duì)IHF心功能改善作用明顯，療效突出且安全性高[14]。

本研究中以ESM治療的對(duì)照組總有效率為68.6%，在此基礎(chǔ)上加用rh-BNP治療的觀察組治療1周后總有效率達(dá)94.3%(P<0.05)，高于對(duì)照組，與宋貴峰[15]研究結(jié)果一致，提示IHF采用rh-BNP聯(lián)合ESM方案治療更有利于緩解病人癥狀、體征，改善心功能，提高整體治療效果。究其原因可能與以下多重藥理作用有關(guān)：①rh-BNP與體內(nèi)相應(yīng)受體結(jié)合后使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)含量升高，進(jìn)而擴(kuò)張?bào)w內(nèi)靜脈血管，降低全身動(dòng)脈壓力，減輕心臟前后負(fù)荷，改善心力衰竭癥狀；②同時(shí)rh-BNP可選擇性擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，使心肌供氧量增加；③rh-BNP又可通過擴(kuò)張入球小動(dòng)脈、收縮出球小動(dòng)脈，提高腎小球?yàn)V過率，促進(jìn)排鈉利尿，減輕心肌負(fù)擔(dān)，迅速緩解心力衰竭癥狀。本研究顯示與對(duì)照組同期相比，觀察組治療1周后血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)HR、PEP均顯著降低，CO、SV均顯著上升，與相關(guān)研究結(jié)果相似[16]。究其原因可能與以下因素有關(guān)：①rh-BNP通過抑制RAAS調(diào)控機(jī)體血容量、血壓以及電解質(zhì)水平，使體循環(huán)血管阻力降低，進(jìn)而提高心排血量；②rh-BNP可抑制交感神經(jīng)興奮性，降低心肌耗氧量。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦表明rh-BNP可改善壓力超負(fù)荷下心力衰竭大鼠的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，從而抑制心肌重構(gòu)、保護(hù)心功能[17]。本研究中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，與相關(guān)報(bào)道結(jié)果相似[18]，IHF病人對(duì)rh-BNP聯(lián)合ESM用藥方案的耐受性較高。

在心肌缺血缺氧時(shí)大量氧自由基會(huì)釋放入血，進(jìn)一步損傷心肌細(xì)胞和心功能，加快IHF惡化進(jìn)程。SOD是生物體內(nèi)重要的抗氧化酶，可對(duì)抗與阻斷氧自由基對(duì)細(xì)胞造成的損害，并及時(shí)修復(fù)受損細(xì)胞，復(fù)原因自由基造成的細(xì)胞傷害，反映機(jī)體對(duì)氧自由基的清除能力。MDA是膜脂過氧化最重要的產(chǎn)物之一，大量產(chǎn)生可引發(fā)過氧化反應(yīng)加劇膜的損傷，能夠反映膜系統(tǒng)受損程度，二者均屬于氧化應(yīng)激指標(biāo)。有研究表明可檢測(cè)SOD、MDA水平可間接反應(yīng)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)程度，對(duì)IHF診斷及預(yù)后評(píng)價(jià)具有重要意義[19]。本研究中與對(duì)照組同期比較，觀察組治療1周后血清SOD水平升高，MDA水平降低，提示rh-BNP聯(lián)合ESM用藥方案在調(diào)節(jié)IHF病人機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)、保護(hù)心肌細(xì)胞等方面更具優(yōu)勢(shì)。張雪巖等[20]研究顯示，rh-BNP可通過調(diào)控SOD、MDA、一氧化氮等氧化應(yīng)激指標(biāo)水平來減輕心肌損傷，改善IHF病人心功能。通過有效調(diào)節(jié)病人機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)可能是本研究加用rh-BNP治療IHF增效的重要機(jī)制之一。

rh-BNP聯(lián)合ESM治療IHF能有效緩解病人癥狀體征，保護(hù)心功能，這可能與其改善病人血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)及血清SOD、MDA水平有關(guān)，rh-BNP聯(lián)合ESM可作為臨床治療IHF的用藥方案。但對(duì)于本聯(lián)合用藥方案的具體作用機(jī)制及遠(yuǎn)期療效與安全性，仍需更多長(zhǎng)期研究加以論證與分析。