益氣溫陽活血利水方對心腎綜合征病人氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響

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2010年全球腎臟疾病預(yù)后組織/國際急性透析質(zhì)量行動(dòng)組織(KDIGO/ADQI)發(fā)表專家共識，將心腎綜合征(cardiorenal syndrome， CRS)明確定義為：心臟和腎臟其中一個(gè)器官的急性或慢性功能障礙導(dǎo)致另一器官的急性或慢性功能損害的臨床綜合征[1]。Ronco等[2]根據(jù)心腎功能障礙發(fā)病的緩急和次序，將CRS分為5個(gè)亞型。目前國內(nèi)外研究認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病理生理因素多樣，包括血流動(dòng)力學(xué)變化、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、免疫反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)。心腎功能損害互為因果，形成惡性循環(huán)，其發(fā)病率、致死率極高，給家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)，故尋求有效的治療方法是目前面臨的難題。本課題組于2014年1月—2015年7月在西藥治療基礎(chǔ)上加用益氣溫陽活血利水法治療該病，探討中西醫(yī)結(jié)合療法對CRS病人氧化應(yīng)激反應(yīng)及臨床預(yù)后的改善情況，為指導(dǎo)臨床治療提供更多有效的方法。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用美國紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)標(biāo)準(zhǔn)分級[3]，選擇NYHA Ⅱ級以上病人。腎衰診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用我國1992年黃山會(huì)議紀(jì)要標(biāo)準(zhǔn)分期[4]，選擇腎功能代償期以上病人，血肌酐(Scr)≥133 μmol/L或Scr升高絕對值≥26.5 μmol/L。CRS診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合2008年威尼斯會(huì)議《急性透析質(zhì)量改善計(jì)劃》[1]關(guān)于心腎綜合征5種類型中的任意一種類型標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ型CRS(急性CRS)，主要是急性心功能障礙導(dǎo)致急性腎損傷；Ⅱ型CRS(慢性CRS)，即慢性心功能不全導(dǎo)致慢性腎臟病進(jìn)行性惡化；Ⅲ型CRS(急性腎-心綜合征)，其特點(diǎn)是原發(fā)性腎臟功能急劇惡化導(dǎo)致的急性心功能不全；Ⅳ型CRS(慢性腎-心綜合征)，其特點(diǎn)是慢性原發(fā)性腎臟疾病導(dǎo)致心功能下降、左心室肥厚、左心室舒張功能減退和(或)不良心血管事件增加；Ⅴ型CRS(繼發(fā)性CRS)，其特點(diǎn)是由于急性或慢性全身性疾病所致的心腎功能同時(shí)減退，如敗血癥、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、淀粉樣變性和血管炎等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合CRS西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；病人知情并簽訂知情同意書；能配合完成本項(xiàng)研究；臨床檢查資料完整；年齡及性別不限。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 意識異常不能表達(dá)自身感受或難以接受調(diào)查及評估者；合并有腦卒中、嚴(yán)重肝臟疾病、主動(dòng)脈瓣狹窄、自身免疫病、肺栓塞、心包血液病、炎癥感染、嚴(yán)重的全身系統(tǒng)疾病、使用炎性抑制劑以及嚴(yán)重出血傾向的病人、雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄或單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄伴孤立腎；對血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑過敏者。

1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn) 病人自行退出；失訪；研究者令其退出，包括嚴(yán)重不良事件等。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) 缺乏基線數(shù)據(jù)；病人依從性差，不愿配合信息調(diào)查和隨訪者；病情危重需要合并應(yīng)用新活素、左西孟旦、持續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)等病人。

1.6 研究對象 入選2014年1月—2015年7月入住我院心內(nèi)科、腎內(nèi)科及ICU，且確診為CRS及符合充血性心力衰竭及慢性腎衰心腎陽虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)的住院病人共243例，最終納入研究232例，根據(jù)心腎功能水平將入選病人分為穩(wěn)定型心臟病組(A組59例)、單純心力衰竭組(B組61例)、單純腎衰組(C組62例)、心腎綜合征組(D組61例)。A組，男26例，女33例；年齡45歲～89歲(66.9歲±8.6歲)；病程3年～17年(15.9年±4.3年)；心功能Ⅰ級39例，Ⅱ級20例。B組，男34例，女27例；年齡43歲～85歲(67.4歲±5.6歲)；病程5年～24年(15.6年±3.4年)；心功能Ⅲ級34例，Ⅳ級27例。C組，男38例，女24例；年齡43歲～85歲(66.7歲±7.7歲)；病程4年～20年(16.4年±5.4年)；心功能Ⅰ級34例，Ⅱ級28例。D組，男32例，女29例；年齡43歲～85歲(68.4歲±5.4歲)；病程5年～28年(17.6年±5.6年)；心功能Ⅲ級30例，Ⅳ級31例。

1.7 治療方法 A組予西醫(yī)基礎(chǔ)治療，根據(jù)原發(fā)病給予病人血管擴(kuò)張劑、抗凝、抗血小板聚集、β受體阻滯劑，非低血壓病人酌情給予血管緊張素Ⅱ抑制劑/血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體拮抗劑及營養(yǎng)心肌、控制血糖等藥物。根據(jù)病人心率、血壓情況調(diào)整上述藥物劑量，并糾正貧血及水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂。B組在西醫(yī)治療心臟病基礎(chǔ)上加用利尿劑，同時(shí)給予益氣溫陽活血利水基本方治療。C組給予原發(fā)病基礎(chǔ)治療藥(降壓藥、降糖藥、心血管藥物等)、改善貧血藥物、改善鈣磷代謝藥物、降脂藥等，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用益氣溫陽活血利水基本方治療。D組給予心臟及腎臟西醫(yī)基礎(chǔ)治療，加用益氣溫陽活血利水基本方治療。

益氣溫陽活血利水方組方：黃芪45 g，黨參18 g，淫羊藿15 g，山萸肉15 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g，砂仁10 g(后下)，澤蘭15 g，丹參30 g，鹿銜草30 g，大黃6 g，川芎15 g，六月雪30 g。加減：水濕較甚、肢體浮腫明顯者加車前子30 g、通草5 g；血瘀明顯者加紅花6 g。每日1 劑，水煎服，每劑煎2 次，早晚各服1 次，20 d為1個(gè)療程。1個(gè)療程后評價(jià)療效。

1.8 觀察指標(biāo) 所有病人于入院24 h內(nèi)及治療療程后空腹采集靜脈血檢測，應(yīng)用硝酸還原酶法檢測，采用分光比色法測定脂質(zhì)過氧化物(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶總活力(tNOS) 、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)活力、B型利鈉肽(BNP)、心臟射血分?jǐn)?shù)(EF)、內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)水平，試劑盒購自南京建成生物工程研究所。觀察治療前后上述指標(biāo)變化情況及其之間相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.1 病例完成情況 入選243例病人，最終共有232例病人完成觀察，4組中共自行退出5例，B組、C組、D組共死亡6例。

2.2 各組間臨床資料比較 4組病人在性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)及高血脂、吸煙方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；B組、C組、D組高血壓患病率較A組高(P<0.05)，但3組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；B組、C組、D組2型糖尿病患病率較A 組高(P<0.05)，且D 組又較B組、C 組高(P<0.05)，B組、C組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；B組、C組、D組冠心病患病率較A組高(P<0.05)，且B組、D兩組又較C組高(P<0.05)，B組、D兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 4組臨床資料比較

2.3 各組外周血氧化應(yīng)激指標(biāo)、心功能及內(nèi)生肌酐清除率比較 B組、C組、D組治療前MDA、BNP水平均高于A組，SOD、tNOS、iNOS、NO、EF、Ccr水平均低于A組；D組治療前MDA、BNP水平均高于A組、B組及C組，SOD、tNOS、iNOS、NO、EF、Ccr水平均低于A組、B組及C組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組、C組、D組治療后MDA、BNP水平均有所降低，SOD、tNOS、iNOS、NO、EF、Ccr水平均有所升高(P<0.05)；D組治療后MDA、BNP水平降低幅度均大于B組、C組，SOD、tNOS、iNOS、NO、EF、Ccr水平升高幅度均大于B組、C組，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；A組治療前后MDA、SOD、BNP、tNOS、iNOS、NO、EF、Ccr水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 4組外周血氧化應(yīng)激指標(biāo)、心功能及內(nèi)生肌酐清除率的比較

2.3 直線相關(guān)分析 B組、C組、D組BNP值與MDA呈正相關(guān)，與SOD、NO、tNOS、iNOS呈負(fù)相關(guān)；B組、C組、D組EF與MDA呈負(fù)相關(guān)，與SOD、NO、tNOS、iNOS呈正相關(guān)；B組、C組、D組Ccr值與MDA呈負(fù)相關(guān)，與SOD、NO、tNOS、iNOS呈正相關(guān)。詳見表3。

表3 3組MDA、SOD、NO、tNOS、iNOS、BNP、EF、Ccr之間的相關(guān)性分析(r值)

組別MDA與BNPSOD與BNPNO與BNPiNOS與BNPtNOS與BNPMDA與EFSOD與EFB組0．79-0．79-0．74-0．79-0．77-0．690．69C組0．60-0．70-0．70-0．73-0．84-0．600．70D組0．90-0．90-0．90-0．83-0．94-0．800．90組別NO與EFiNOS與EFtNOS與EFMDA與CcrSOD與CcrNO與CcriNOS與CcrtNOS與CcrB組0．690．790．59-0．540．560．590．690．59C組0．600．600．60-0．600．670．600．670．64D組0．900．900．90-0．900．940．940．800．87 注：各組之間均P<0．05。

3 討 論

心腎綜合征是指心臟和腎臟其中一個(gè)器官的急性或慢性功能障礙可能導(dǎo)致另一器官的急性或慢性功能損害的臨床綜合征[6]。合并腎功能損害的心力衰竭病人預(yù)后更差。近 20 年來，CRS的發(fā)病率不斷上升，臨床表現(xiàn)多樣，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，顯著增加了治療的復(fù)雜性和病人死亡的風(fēng)險(xiǎn)，成為跨學(xué)科的重點(diǎn)和難點(diǎn)問題[6-7]。在心血管疾病病人中，即使輕度的腎功能減退也是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在患有腎臟疾病的病人中，心血管疾病則是導(dǎo)致死亡的最常見原因，占死亡總數(shù)的40%～ 50%[8]。中醫(yī)學(xué)中并無心腎綜合征的病名，屬于中醫(yī)學(xué)“水氣病”“心悸”“喘促”“虛勞”范疇。當(dāng)前，中醫(yī)對CRS的病因病機(jī)分析，多從心腎相交理論方面闡述[9]。心腎同屬少陰，而CRS為少陰的陰陽不調(diào)，機(jī)體能力衰竭，全身氣血不暢，溫煦無力，蒸騰水氣不利，氣不化水，水停為飲；陽氣虛，則不能推動(dòng)和調(diào)控血液在脈管中的正常運(yùn)行及輸布全身，血液在血管里運(yùn)行緩慢，氣化不利，引起瘀血、水飲停聚等病理現(xiàn)象[10]。

氧化應(yīng)激是參與細(xì)胞功能障礙，組織損傷和器官功能衰竭的共同通路。多種臨床情況可以導(dǎo)致氧化應(yīng)激性損傷[11]。MDA和活性氮(SOD、NO、tNOS、iNOS)之間氧化損失和氧化還原失衡可以使免疫系統(tǒng)激活，并且通過刺激腎和心血管結(jié)構(gòu)和功能異常等不同機(jī)制促進(jìn)炎癥和纖維化過程[12]。在CRS發(fā)生過程中，氧化應(yīng)激和損傷在心臟和腎臟可能具有潛在的可逆作用。這些機(jī)制是組織損傷和器官衰竭的最終共同通路。CRS的發(fā)生和發(fā)展造成和增加氧化應(yīng)激產(chǎn)物生成[13]。因此，更深入地了解心臟和腎臟氧化應(yīng)激涉及的細(xì)胞和線粒體通路十分必要，這有助于探索新的、更為有效的治療策略以改善CRS病人的生存質(zhì)量和預(yù)后[14]。

本研究中，B組、C組、D組治療前MDA、BNP水平均高于A組，SOD、tNOS、iNOS、NO、EF、Ccr水平均低于A組，說明心腎功能衰竭與氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)；D組治療前MDA、BNP水平均高于A組、B組及C組，SOD、tNOS、iNOS、NO、EF、Ccr水平均低于A組、B組及C組，說明心腎綜合征病人其氧化應(yīng)激反應(yīng)均高于單純心力衰竭、腎衰病人；B組、C組、D組治療后MDA、BNP水平均有所降低，SOD、tNOS、iNOS、NO、EF、Ccr水平均有所升高，D組治療后MDA、BNP水平降低幅度均大于B組、C組，SOD、tNOS、iNOS、NO、EF、Ccr水平升高幅度均大于B組、C組，說明益氣溫陽活血利水基本方能夠改善心腎功能衰竭病人的氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步改善其心腎功能；A組治療前后MDA、SOD、BNP、tNOS、iNOS、NO、EF、Ccr水平比較無明顯改變，說明心腎功能正常病人其氧化應(yīng)激反應(yīng)不明顯，故益氣溫陽活血利水基本方對心腎功能正常病人效果不顯著。B組、C組、D組BNP值與MDA呈正相關(guān)，與SOD、NO、tNOS、iNOS呈負(fù)相關(guān)；B組、C組、D組EF值與MDA呈負(fù)相關(guān)，與SOD、NO、tNOS、iNOS呈正相關(guān)；B組、C組、D組Ccr值與MDA呈負(fù)相關(guān)，與SOD、NO、tNOS、iNOS呈正相關(guān)，再次確定氧化應(yīng)激反應(yīng)與心腎功能尤其與CRS發(fā)病密切相關(guān)。

多年來，通過對心腎綜合征病人進(jìn)行中西醫(yī)結(jié)合治療，根據(jù)病人的喘息，氣促不得臥、乏力、惡心、腹脹、水腫等一系列共有癥狀，綜合舌苔、脈象，總結(jié)出心腎綜合征的中醫(yī)基本病機(jī)為“心腎陽虛”與“血瘀水?！保⑻岢隽恕耙鏆鉁仃枴⒒钛钡闹委熢瓌t，創(chuàng)立了益氣溫陽活血利水方。益氣溫陽增強(qiáng)了機(jī)體功能活動(dòng)的抗氧化活力，活血化瘀可糾正氧化損失和氧化還原失衡，延緩甚至逆轉(zhuǎn)心腎炎性免疫反應(yīng)和纖維化過程，為降低氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善心腎功能帶來一個(gè)全新視角，并且能夠提高病人的生存質(zhì)量[15]。

中醫(yī)認(rèn)為“氣”具有推動(dòng)作用，津液的輸布、血液的循環(huán)均依靠該作用才得以正常運(yùn)轉(zhuǎn)。故血瘀水停與“氣”的推動(dòng)無力有直接關(guān)系；《素問·逆調(diào)論》中提到“腎者水臟，主津液”，《類證治裁·喘證》中提到“肺為氣之主，腎為氣之根，肺主出氣，腎主納氣，陰陽相交，呼吸乃和”，故腎的主水、主納氣的功能失調(diào)則會(huì)出現(xiàn)尿少水腫、氣喘聲微等癥候；脾主運(yùn)化，脾的功能失調(diào)，無力運(yùn)化水濕，而至水濕內(nèi)停[16]。益氣溫陽活血利水方中重用黃芪、黨參，取其益氣健脾利水消腫之功，共為君藥。淫羊藿、山萸肉、鹿銜草均滋補(bǔ)腎陽之品，大量應(yīng)用起到溫腎助陽化氣行水的作用，為臣藥。丹參、川芎活血化瘀，黨參、白術(shù)、茯苓、砂仁、六月雪、澤蘭均歸脾經(jīng)，共達(dá)健脾利濕活血行水之效，共為佐藥[17]。全方標(biāo)本，共奏益氣溫陽、活血利水之功，從而提高心腎功能，并有效起到抗氧化應(yīng)激反應(yīng)作用。

本研究結(jié)果顯示，西藥聯(lián)合中藥益氣溫陽活血利水方，能更好地改善CRS病人的氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善心腎功能，提高臨床療效。但限于本研究樣本量偏少，入選標(biāo)準(zhǔn)相對狹小，隨訪期偏短，故仍需進(jìn)一步探討益氣溫陽活血利水方對各種類型心腎疾病病人預(yù)后的影響及其相對副作用。