嵌合抗原受體T細(xì)胞治療相關(guān)的細(xì)胞因子釋放綜合征及其治療

周莉莉 李萍 梁愛(ài)斌

摘 要 通過(guò)基因工程技術(shù)改造獲得的表達(dá)嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor， CAR）的T細(xì)胞有望成為血液系統(tǒng)惡性疾病治療的新有效手段。嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR T cell， CAR-T）治療B細(xì)胞惡性血液疾病可誘導(dǎo)產(chǎn)生快速和長(zhǎng)期的臨床反應(yīng)，但也可能導(dǎo)致發(fā)生獨(dú)特的急性毒性反應(yīng)，甚至因此危及生命。細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome， CRS）是CAR-T治療的最常見(jiàn)毒性反應(yīng)，嚴(yán)重程度從輕微反應(yīng)直至危及生命的多器官功能障礙，嚴(yán)重的CRS可演變、發(fā)展成暴發(fā)性的噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥。CAR-T治療的另一常見(jiàn)毒性反應(yīng)是與CRS同時(shí)或在CRS之后發(fā)生的神經(jīng)毒性，即CAR-T相關(guān)的腦病綜合征。為了盡量降低CRS的發(fā)生率和死亡率，密切監(jiān)測(cè)和迅速處理CRS相關(guān)的癥狀非常重要。本文概要介紹CRS的癥狀、分級(jí)和治療。

關(guān)鍵詞 嵌合抗原受體T細(xì)胞 細(xì)胞因子釋放綜合征 嵌合抗原受體T細(xì)胞相關(guān)的腦病綜合征

中圖分類(lèi)號(hào)：R730.51 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2018）11-0009-06

Cytokine release syndrome related to chimeric antigen receptor T cell therapy and its treatment*

ZHOU Lili， LI Ping， LIANG Aibin**

（Department of Hematology， Tongji Hospital， Tongji University， Shanghai 200065， China）

ABSTRACT T cells obtained by genetic engineering to express a chimeric antigen receptor （CAR） are rapidly emerging as a promising new treatment for haematological disease. CAR T cells （CAR-T） for the treatment of B cell malignant blood disease can induce rapid and durable clinical responses， however it is possible to cause unique acute toxic reactions or even death due to them. Cytokine release syndrome （CRS） is the most commonly observed toxicity and its severity can be from mild to life-threatening multiorgan dysfunction， in which severe CRS can evolve and develop into fulminant haemophagocytic lymphohistiocytosis. Another common toxic response to CAR-T therapy is the neurotoxicity termed CAR-T related encephalopathy syndrome， that occurs at the same time as CRS or after CRS. Intensive monitoring and prompt management of CRS-associated syndromes are essential to minimize the morbidity and mortality. Syndrome， grading and treatment of CRS are briefly introduced.

KEy WORDS chimeric antigen receptor T cell； cytokine release syndrome； chimeric antigen receptor T cell related encephalopathy syndrome

2017年8月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了第1種抗CD19的嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell， CAR-T）產(chǎn)品tisagenlecleucel，用于治療兒童至青年的難治和（或）復(fù)發(fā)性急性前體B細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病患者。2017年10月，美國(guó)FDA又批準(zhǔn)了第2種抗CD19的CAR-T產(chǎn)品axicabtagene ciloleucel，用于治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者。為了將免疫細(xì)胞毒性重新特異性地靶向腫瘤細(xì)胞，可通過(guò)基因工程技術(shù)使來(lái)自自體或同種異體的T細(xì)胞表達(dá)嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor， CAR）或T細(xì)胞受體，從而獲得一類(lèi)非常有前途的腫瘤治療用免疫細(xì)胞療法產(chǎn)品[1-2]。CAR由能特異性地結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面靶分子的胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和在胞外結(jié)構(gòu)域與靶分子結(jié)合后能向T細(xì)胞發(fā)出激活信號(hào)的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成。迄今臨床上研究得最多的CAR-T是抗CD19的CAR-T產(chǎn)品。大量Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，使用抗CD19的CAR-T產(chǎn)品治療難治性的CD19+ B細(xì)胞腫瘤（包括急、慢性B細(xì)胞白血病和B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤等）患者的總有效率達(dá)50% ～ 90%[3-6]。隨著CAR-T治療正式進(jìn)入臨床應(yīng)用，識(shí)別CAR-T與傳統(tǒng)化療、單克隆抗體和小分子靶向藥物不同的毒性反應(yīng)至關(guān)重要。CAR-T治療最常見(jiàn)的兩種毒性反應(yīng)是細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome， CRS）和CAR-T相關(guān)的腦病綜合征（CAR-T related encephalopathy syndrome， CRES）。CRS的特征為發(fā)熱、低血壓、缺氧和（或）多器官毒性[7]；CRES的典型特征是中毒性腦病狀態(tài)，表現(xiàn)為精神錯(cuò)亂和譫妄癥狀，偶有癲癇發(fā)作和腦水腫現(xiàn)象。暴發(fā)性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis， HLH）罕見(jiàn)，其特征為嚴(yán)重的免疫激活、淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn)和免疫介導(dǎo)的多器官功能衰竭[8-9]。在T細(xì)胞受體基因療法、T細(xì)胞的雙特異性抗體等其他T細(xì)胞療法和表達(dá)CAR的自然殺傷細(xì)胞的臨床試驗(yàn)中也觀察到了HLH[10]。雖然一些出現(xiàn)上述嚴(yán)重毒性反應(yīng)的患者需在重癥監(jiān)護(hù)室予以監(jiān)測(cè)和治療，且可能發(fā)生死亡，但其中大多數(shù)患者的毒性反應(yīng)癥狀是可控的，準(zhǔn)確評(píng)估和及時(shí)處理可減輕免疫細(xì)胞療法的不良后果。本文概要介紹CRS和CRES的癥狀、分級(jí)和治療。

1 CRS及其分級(jí)和治療

1.1 CRS的癥狀

CRS是細(xì)胞免疫療法的最常見(jiàn)毒性反應(yīng)。T細(xì)胞受體或CAR與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的同源抗原結(jié)合后，活化的T細(xì)胞會(huì)釋放細(xì)胞因子和趨化因子，包括白介素-2、可溶性白介素-2受體-α、γ-干擾素、白介素-6、可溶性白介素-6受體和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子，“旁觀”的免疫細(xì)胞如單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞也會(huì)分泌白介素-1受體A、白介素-10、白介素-6、白介素-8、趨化因子配體（C-X-C基序）[chemokine （C-X-C motif） ligand， CXCL]10、CXCL9、α-干擾素、趨化因子配體（C-C基序）[chemokine （C-C motif） ligand， CCL]3、CCL4和可溶性白介素-6受體[6，8，11-12]。CRS通常表現(xiàn)為發(fā)熱、全身不適、厭食和肌肉疼痛等非特異性癥狀，但可影響機(jī)體內(nèi)的任何器官和系統(tǒng)，包括心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、皮膚、胃腸道、肝、腎、血液系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)。腫瘤負(fù)荷高、有并發(fā)癥和在開(kāi)始輸注CAR-T產(chǎn)品3 d內(nèi)即發(fā)生CRS的患者是發(fā)生嚴(yán)重CRS的高危人群[11，13]，但因這些臨床指標(biāo)與發(fā)生嚴(yán)重CRS之間的相關(guān)性尚不完全確定，故還需對(duì)預(yù)測(cè)將發(fā)生嚴(yán)重CRS的指標(biāo)進(jìn)行鑒定。研究表明，在輸注CAR-T產(chǎn)品前或輸注后1 d內(nèi)，患者的血白介素-6、可溶性糖蛋白130、γ-干擾素、白介素-15、白介素-8和（或）白介素-10水平高與隨后將發(fā)生嚴(yán)重CRS相關(guān)[6，8]。不過(guò)，這些結(jié)論仍需在前瞻性臨床研究中予以進(jìn)一步證實(shí)。

1.2 一般處理措施

CRS通常發(fā)生于開(kāi)始CAR-T治療后的第1周內(nèi)，且其嚴(yán)重程度多在開(kāi)始CAR-T治療后的第1 ～ 第2周內(nèi)達(dá)到最高。研究顯示，與接受第一代CAR-T（單獨(dú)通過(guò)CD3 ζ鏈傳導(dǎo)信號(hào)）產(chǎn)品治療患者相比，接受第二代CAR-T（同時(shí)通過(guò)CD3 ζ鏈和CD28傳導(dǎo)信號(hào)）產(chǎn)品治療患者發(fā)生的CRS更嚴(yán)重[11]。建議對(duì)CAR-T治療患者至少在醫(yī)院密切監(jiān)測(cè)7 d，并至少每4 h評(píng)估1次生命體征，每天予以體格檢查，血常規(guī)、生化和凝血指標(biāo)值檢測(cè)，以及血清C-反應(yīng)蛋白（C-reaction protein， CRP）和鐵蛋白水平檢測(cè)。對(duì)嚴(yán)重CRS患者、CRES高危患者或可能發(fā)生腫瘤溶解的患者，血常規(guī)和生化等指標(biāo)值可能需每天檢測(cè)1次以上；對(duì)其中腫瘤負(fù)荷高的患者，尚須采取預(yù)防措施以避免腫瘤溶解。由于發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)高，建議在自開(kāi)始輸注CAR-T產(chǎn)品至CRS癥狀消失前這段時(shí)間內(nèi)對(duì)患者進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)。在CAR-T治療過(guò)程中，還應(yīng)根據(jù)需要對(duì)患者進(jìn)行胸片、心電圖、心臟彩超和腦電圖等檢查，并密切監(jiān)測(cè)其液體平衡和體重變化。推薦在開(kāi)始輸注CAR-T產(chǎn)品前即開(kāi)通患者的中心靜脈通路，以便能及時(shí)輸注治療CRS的藥物。若患者血紅蛋白水平<70 g/L，應(yīng)輸注紅細(xì)胞；血小板計(jì)數(shù)<20×109/L，應(yīng)輸注血小板；中性粒細(xì)胞減少，可使用粒細(xì)胞集落刺激因子以升高白細(xì)胞計(jì)數(shù)。對(duì)發(fā)熱患者須作血培養(yǎng)和尿液培養(yǎng)，并進(jìn)行胸部X線檢查和巨細(xì)胞病毒等呼吸道病毒檢查以評(píng)估感染與否。鑒于未確診的感染可能對(duì)CRS患者產(chǎn)生災(zāi)難性的后果，所以一旦懷疑患者感染，即應(yīng)在CAR-T治療前對(duì)其進(jìn)行病原學(xué)檢測(cè)并推遲輸注CAR-T產(chǎn)品，直到控制或排除感染后再予以CAR-T治療。建議積極處理所有CAR-T治療患者的發(fā)熱和低血壓。因?yàn)槟摱景Y和CRS有部分癥狀相似，且未見(jiàn)病原體培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果亦不能排除免疫功能低下患者的致病性感染，故對(duì)發(fā)熱患者應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性使用能覆蓋革蘭陰性菌的廣譜抗生素治療。為避免影響CAR-T治療的有效性，須避免使用糖皮質(zhì)激素來(lái)治療發(fā)熱。

1.3 CRS的分級(jí)

若在開(kāi)始CAR-T治療后的3周內(nèi)出現(xiàn)以下4種癥狀或體征之一，即應(yīng)疑為CRS：發(fā)熱，體溫≥38 ℃；低血壓，收縮壓<90 mmHg；動(dòng)脈血氧飽和度<90%；出現(xiàn)器官毒性[7，14]。臨床醫(yī)師應(yīng)仔細(xì)判別以上癥狀或體征是否CRS所產(chǎn)生或由其他并發(fā)癥等引起。

對(duì)輸注CAR-T產(chǎn)品后發(fā)生CRS的患者，每天應(yīng)至少進(jìn)行2次CRS分級(jí)，并隨時(shí)觀察患者狀態(tài)的變化。目前通用的CRS分級(jí)方法是Lee等[7]提出的CRS分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（表1）。該標(biāo)準(zhǔn)基于4項(xiàng)臨床參數(shù)進(jìn)行分級(jí)，其中3項(xiàng)參數(shù)分別是生命體征-體溫、血壓和動(dòng)脈血氧飽和度，第4項(xiàng)參數(shù)是出現(xiàn)的任何器官毒性的分級(jí)[根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所制定的《常見(jiàn)不良事件評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)》（Common Terminology Criteria for Adverse Events）（4.0版）進(jìn)行器官毒性分級(jí)]。根據(jù)Lee等[7]以前報(bào)告的“大劑量”血管升壓藥的定義，通過(guò)判別控制低血藥所需血管升壓藥的劑量為低劑量還是高劑量就可區(qū)分2級(jí)和3級(jí)CRS。重要的是，應(yīng)動(dòng)態(tài)評(píng)估CRS患者的低血壓，而不要一味拘泥于血管升壓藥的實(shí)際用量。例如，盡管治療所需血管升壓藥的劑量低于分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，但患者對(duì)血管升壓藥劑量增加的需求非常明顯或出現(xiàn)了終末器官灌注不足的證據(jù)，此時(shí)也應(yīng)被評(píng)為需予強(qiáng)化治療的3級(jí)CRS。

1.4 CRS的治療

Neelapu等[15]建議根據(jù)Lee等[7]提出的CRS分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)CRS進(jìn)行分級(jí)治療（表2）。對(duì)1級(jí)CRS主要采用輔助治療，建議經(jīng)靜脈輸液以保持患者充分水化，但需特別注意液體平衡以避免發(fā)生肺水腫。對(duì)2級(jí)CRS患者，應(yīng)立即經(jīng)靜脈滴注生理鹽水進(jìn)行升壓治療。推薦使用托珠單抗（tocilizumab）或司妥昔單抗（siltuximab）等抗白介素-6藥物治療補(bǔ)液無(wú)效的難治性低血壓，且如需要可重復(fù)使用此類(lèi)藥物進(jìn)行治療。如患者低血壓仍持續(xù)存在，則須使用小劑量血管升壓藥治療，使之收縮壓>90 mmHg，并考慮將其轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室予以密切監(jiān)測(cè)。CRS患者可能發(fā)生左心室功能不全，因此對(duì)持續(xù)性或反復(fù)發(fā)作的低血壓患者需進(jìn)行床邊心臟彩超檢查以確定其射血分?jǐn)?shù)。無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下腔靜脈充盈壓和心臟每搏輸出量的變化可幫助指導(dǎo)低血壓的治療，如是否需予經(jīng)靜脈輸液、血管升壓藥或正性肌力藥物治療等。對(duì)患者的非心源性肺水腫或胸腔積液相關(guān)的缺氧，應(yīng)通過(guò)給予吸氧、利尿或胸腔穿刺（必要時(shí)）進(jìn)行治療。推薦對(duì)持續(xù)缺氧、吸入氧分?jǐn)?shù)<40%和出現(xiàn)其他2級(jí)器官毒性的患者給予抗白介素-6藥物治療。對(duì)患者的其他器官毒性，也應(yīng)進(jìn)行對(duì)癥處理。對(duì)嚴(yán)重CRS（3級(jí)或4級(jí)）的高?；颊呋蚪邮芸拱捉樗?6藥物治療后CRS仍為2級(jí)的患者，可考慮使用糖皮質(zhì)激素治療。

對(duì)3級(jí)或4級(jí)CRS患者，應(yīng)即轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室，以便持續(xù)監(jiān)測(cè)其危及生命的心律失常、低血壓休克癥狀并強(qiáng)化無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣、機(jī)械通氣或透析治療的管理。抗白介素-6藥物和糖皮質(zhì)激素常用于治療3級(jí)和4級(jí)CRS及其相關(guān)的器官毒性。糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)根據(jù)患者的臨床反應(yīng)和所有的不良反應(yīng)快速、個(gè)體化地減量。血清CRP水平是監(jiān)測(cè)免疫細(xì)胞療法反應(yīng)的常用指標(biāo)。因?yàn)榘捉樗?6可誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生CRP[16]，所以CRS發(fā)生后通常能檢測(cè)到患者的血清CRP水平升高，且CRP水平升高與白介素-6水平升高相關(guān)[13]。而血清CRP水平恢復(fù)至基線則表明CAR-T治療相關(guān)的CRS已經(jīng)消退，所有需予監(jiān)測(cè)和（或）干預(yù)的毒性反應(yīng)已經(jīng)不復(fù)存在。值得注意的是，血清CRP水平與CRS之間的相關(guān)性不是一成不變的，甚至不是在所有患者中都可觀察到兩者有相關(guān)性。血清鐵蛋白水平與CRS之間的相關(guān)性也不太一致。但鐵蛋白水平升高可用于診斷CAR-T治療相關(guān)的HLH。

1.5 抗白介素-6藥物治療

抗白介素-6藥物托珠單抗和司妥昔單抗已成為治療中至重度CRS患者的首選用藥[7，17]。托珠單抗是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥物，司妥昔單抗是多中心型Castleman病治療藥物。然而，這兩個(gè)藥物都被“超”適應(yīng)證地用于CRS治療，它們能誘導(dǎo)大多數(shù)CRS患者的癥狀迅速緩解[7，14，18]。因此，美國(guó)FDA在批準(zhǔn)tisagenlecleucel上市的同時(shí)也批準(zhǔn)了托珠單抗可用于治療輸注CAR-T產(chǎn)品后發(fā)生的CRS。目前，托珠單抗較司妥昔單抗更常用于CRS治療，且托珠單抗的使用似乎不會(huì)影響CAR-T治療及其臨床效果。

托珠單抗在治療CRS方面是否優(yōu)于司妥昔單抗現(xiàn)還不太清楚。白介素-6以約1 nmol/L的親和力與白介素-6受體結(jié)合，而托珠單抗以2.54 nmol/L的親和力與白介素-6受體結(jié)合。因此，白介素-6可能與托珠單抗競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合白介素-6受體。相反，司妥昔單抗以約1 pmol/L的親和力抑制白介素-6，故白介素-6受體不太可能與司妥昔單抗競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合白介素-6。據(jù)此分析，司妥昔單抗治療CRS可能較托珠單抗更有效。此外，托珠單抗治療患者的血清白介素-6水平升高可能是因?yàn)橥兄閱慰棺柚沽税捉樗?6通過(guò)白介素-6受體介導(dǎo)進(jìn)入外周組織所致，理論上這種效應(yīng)可能會(huì)增加白介素-6向中樞神經(jīng)系統(tǒng)被動(dòng)擴(kuò)散的幾率，進(jìn)而提高神經(jīng)毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但類(lèi)似情況不太可能在司妥昔單抗治療患者中發(fā)生，因?yàn)樗就孜魡慰故侵苯优c白介素-6結(jié)合的。當(dāng)然，要比較托珠單抗和司妥昔單抗治療CRS的有效性，最可靠的方法是進(jìn)行此兩藥的前瞻性臨床對(duì)照試驗(yàn)。

1.6 糖皮質(zhì)激素治療

糖皮質(zhì)激素可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)而有效控制CRS、CRES及與細(xì)胞免疫療法相關(guān)的HLH。然而，由于糖皮質(zhì)激素會(huì)抑制T細(xì)胞功能和（或）誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，所以在CAR-T治療過(guò)程中應(yīng)避免使用此類(lèi)藥物（如輸注前用藥、發(fā)熱治療等）。對(duì)異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)的研究證實(shí)，接受糖皮質(zhì)激素治療患者的細(xì)胞因子的產(chǎn)生受損，但巨細(xì)胞病毒特異性的T細(xì)胞仍存活。免疫細(xì)胞療法研究也表明，糖皮質(zhì)激素的使用會(huì)損害輸注的腫瘤特異性的CAR-T功能。不過(guò)，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)顯示，使用糖皮質(zhì)激素治療CRS不會(huì)降低CAR-T治療的緩解率，也不會(huì)影響治療反應(yīng)的持久性[19]，但是否會(huì)影響CAR-T治療的長(zhǎng)期療效則還不清楚。因此，只有在經(jīng)抗白介素-6藥物治療后CRS癥狀仍難以控制時(shí)才可考慮使用糖皮質(zhì)激素治療。

2 CRES的分級(jí)和治療

2.1 CRES的癥狀和體征

CRES通常表現(xiàn)為中毒性腦病，最初的癥狀是注意力不集中、語(yǔ)言障礙和書(shū)寫(xiě)障礙，其他癥狀和體征包括精神混亂、定向障礙、興奮、失語(yǔ)、嗜睡和震顫等。CRES嚴(yán)重（≥3級(jí)）患者也可出現(xiàn)癲癇、運(yùn)動(dòng)無(wú)力、大小便失禁、精神倦怠、顱內(nèi)壓升高、視乳頭水腫和腦水腫。CRES的表現(xiàn)可以是雙相的：第一相與發(fā)熱和其他CRS癥狀同時(shí)發(fā)生，通常在輸注CAR-T產(chǎn)品后5 d內(nèi)發(fā)生；第二相在發(fā)熱和其他CRS癥狀消退后發(fā)生，通常在輸注CAR-T產(chǎn)品5 d后發(fā)生。約10%的患者會(huì)在接受CAR-T治療后的第3或第4周出現(xiàn)癲癇或遲發(fā)性的神經(jīng)毒性?？拱捉樗?6藥物治療可有效緩解第一相CRES，但對(duì)第二相CRES治療通常無(wú)效，應(yīng)首選糖皮質(zhì)激素治療?？拱捉樗?6藥物治療兩相CRES的療效不同，這提示患者血腦屏障的滲透性在CRS前期時(shí)高于CRS后期，抗白介素-6藥物在CRS前期時(shí)更易擴(kuò)散到腦中。CRES通常持續(xù)2 ～ 4 d，但也可能持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)周?？偟膩?lái)說(shuō)，第一相CRES（1 ～ 2級(jí)）通常較第二相CRES（≥3級(jí)）的持續(xù)時(shí)間短且嚴(yán)重程度輕。但CRES的嚴(yán)重程度可迅速進(jìn)展，因此需予密切監(jiān)測(cè)。

2.2 CRES的分級(jí)

《CAR-T治療相關(guān)毒性（10分）》（CAR-T Cell Therapy-Associated Toxicity-10 point， CARTOX-10）評(píng)分系統(tǒng)[15]較《常見(jiàn)不良事件評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)》（4.0版）更客觀和更易實(shí)施，其制定以《常見(jiàn)不良事件評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)》（4.0版）為基礎(chǔ)并結(jié)合了對(duì)50多例發(fā)生1 ～ 5級(jí)神經(jīng)毒性（約50%患者的神經(jīng)毒性≥3級(jí)）成人CRES患者的治療經(jīng)驗(yàn)，包含了與CRES相關(guān)的注意力、語(yǔ)言和書(shū)寫(xiě)能力改變的評(píng)估。對(duì)CAR-T治療患者的急性神經(jīng)毒性反應(yīng)評(píng)估采用10分制，每正確完成以下一項(xiàng)任務(wù)記為1分：正確回答年份、月份、本醫(yī)院名、本市名和本國(guó)領(lǐng)導(dǎo)人名（共5分）；正確命名3個(gè)物體（共3分）；寫(xiě)一句完整的話(huà)（1分）；從100開(kāi)始遞減10倒數(shù)至10（1分）?？傇u(píng)分10分為認(rèn)知功能正常。CARTOX-10評(píng)分系統(tǒng)使用簡(jiǎn)單且可快速和重復(fù)執(zhí)行，但在開(kāi)始CAR-T治療之前需先記錄患者的基線總評(píng)分，以確保日后評(píng)估的可靠性和一致性。對(duì)患者CARTOX-10評(píng)分系統(tǒng)總評(píng)分的任何變化都應(yīng)進(jìn)行徹底的原因分析及臨床檢查?；颊邽槭дZ(yǔ)癥（CARTOX-10評(píng)分系統(tǒng)總評(píng)分為0），但神志清醒且無(wú)其他神經(jīng)癥狀或體征（如運(yùn)動(dòng)無(wú)力、癲癇發(fā)作），評(píng)估為3級(jí)CRES。除CARTOX-10評(píng)分系統(tǒng)總評(píng)分外，CRES分級(jí)系統(tǒng)（表3）還納入了視乳頭水腫、腦脊液壓力和神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估等臨床參數(shù)，以反映顱內(nèi)壓升高和腦水腫征象。癲癇發(fā)作為3級(jí)或4級(jí)不良事件。

2.3 CRES的治療

與CRS類(lèi)似，CRES的治療亦是分級(jí)治療。對(duì)1級(jí)CRES患者，主要以支持療法為主?；颊卟〈驳念^部應(yīng)至少升高30°，以盡量減少患者的誤吸風(fēng)險(xiǎn)并改善其腦靜脈血流。應(yīng)請(qǐng)神經(jīng)科醫(yī)師會(huì)診，對(duì)患者進(jìn)行全面的神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估。所有CRES患者都應(yīng)接受腦電圖和眼底鏡檢查，以排除視乳頭水腫。對(duì)不能擴(kuò)張瞳孔的患者，神經(jīng)影像學(xué)檢查和腦脊液壓力檢測(cè)是判別其顱內(nèi)壓升高和可能的腦水腫的替代方法。然而，當(dāng)患者煩躁或有凝血障礙時(shí)，腰椎穿刺可能也難以施行。此時(shí)推薦反復(fù)進(jìn)行神經(jīng)影像學(xué)檢查，最好結(jié)合神經(jīng)系統(tǒng)方面的放射科醫(yī)師的檢查報(bào)告來(lái)評(píng)估3級(jí)或4級(jí)CRES患者早期的腦水腫征象和CRES分級(jí)迅速改變（CRES分級(jí)迅速增加2級(jí)，如從1級(jí)CRES迅速惡化至3級(jí)CRES）患者的腦水腫征象?；颊叩呐R床狀態(tài)通常決定了神經(jīng)影像學(xué)檢查方式：腦部MRI檢查是首選，但對(duì)臨床狀態(tài)不穩(wěn)定或激動(dòng)的患者只能進(jìn)行CT檢查。對(duì)20例CRES患者數(shù)據(jù)的分析顯示，CAR-T治療患者的腦水腫進(jìn)展與其他急性和臨床上顯著的神經(jīng)系統(tǒng)改變相關(guān)[15]。推薦對(duì)≥1級(jí)CRES并發(fā)CRS的患者使用抗白介素-6藥物治療；如未并發(fā)CRS，則對(duì)≥2級(jí)CRES患者首選糖皮質(zhì)激素治療，待CRES分級(jí)降為1級(jí)后再減量。短期使用糖皮質(zhì)激素治療神經(jīng)毒性反應(yīng)不會(huì)減弱CAR-T治療的臨床效果[19]，但糖皮質(zhì)激素治療的最佳時(shí)機(jī)仍不確定。在糖皮質(zhì)激素減量過(guò)程中，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的神經(jīng)癥狀有否反復(fù)。因?yàn)榭赡苄栌铏C(jī)械通氣以保持氣道通暢，所以所有4級(jí)CRES患者都應(yīng)轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)。對(duì)CRES患者的（非）驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)，應(yīng)根據(jù)需要選用苯二氮？類(lèi)藥物和其他抗癲癇藥物（首選左乙拉西坦）治療。除左乙拉西坦外，苯巴比妥也是治療CRES相關(guān)的癲癇發(fā)作的常用抗癲癇藥物。使用苯妥英鈉治療可能會(huì)提高患者的心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)，故用藥前須排除心律失常。對(duì)顱內(nèi)壓升高的3級(jí)CRES患者應(yīng)及時(shí)使用糖皮質(zhì)激素治療；對(duì)出現(xiàn)腦水腫的4級(jí)CRES患者應(yīng)給予大劑量糖皮質(zhì)激素和脫水治療。

3 結(jié)語(yǔ)

CAR-T治療是一種治療惡性腫瘤的新方法，目前臨床上對(duì)其的認(rèn)識(shí)和治療經(jīng)驗(yàn)均有限。隨著對(duì)CAR-T治療的作用機(jī)制以及CRS、CRES相關(guān)的病理生理學(xué)改變的深入了解，上述診療措施均會(huì)得到相應(yīng)的修改和完善，而能對(duì)CRS和CRES合理控制也將有助于CAR-T治療的發(fā)展和應(yīng)用。

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