替莫唑胺每周交替方案治療腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床效果及對生存期的影響

謝才軍 張志強(qiáng) 譚齊家 黃濤 謝海濤 李聰 詹文剛

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科（廣州510120）

腦轉(zhuǎn)移瘤（metastatic brain tumor，MBT）是臨床中發(fā)病率較高的顱內(nèi)惡性腫瘤，常由肺癌、乳腺癌、消化道腫瘤等惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移引起，約發(fā)生于10%～40%的癌癥患者［1］。腦轉(zhuǎn)移瘤是一類危害極大的腫瘤，其中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）最為典型［2-4］。腦轉(zhuǎn)移瘤的傳統(tǒng)治療包括手術(shù)和放療，但其預(yù)后很差［5］。臨床上尋求一種低毒、高效的治療手段以提高腦轉(zhuǎn)移患者的生存質(zhì)量、延長生存期及減輕臨床癥狀意義重大。替莫唑胺作為一種新型的口服二代烷化劑及咪唑四嗪衍生物，能很好的通過血腦屏障，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中達(dá)到有效的藥物濃度［6］。目前多數(shù)研究顯示替莫唑胺聯(lián)合放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤優(yōu)于單純?nèi)X放療［7］，但替莫唑胺單純作用于腦轉(zhuǎn)移瘤的研究尚缺乏。本研究回顧性分析2015年9月至2017年9月以來我院收治的100例初診為腦轉(zhuǎn)移瘤患，分為對照組和研究組進(jìn)行對比分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科就診的門診或住院患者100例，隨機(jī)分為研究組和對照組各50例，試驗(yàn)周期為2015年9月至2017年9月。研究組中男29例，女21例，年齡69～89歲，平均（72.72±16.43）歲；肺癌35例，胃腸道癌15例，KPS評分（71.2±12.56）分。對照組中男27例，女23例；年齡71～88歲，平均（73.84±15.32）歲；肺癌32例，胃腸道癌18例，KPS評分（71.4±11.61）分。兩組病理診斷明確為腦轉(zhuǎn)移瘤患者，兩組患者在性別、年齡、病史、文化程度等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 病理診斷明確為腦轉(zhuǎn)移瘤患者。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 影像學(xué)及病理檢查診斷為腦轉(zhuǎn)移瘤者；Karnofsky≥60分；預(yù)計(jì)生存＞3個(gè)月。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 病理及影像學(xué)檢查證實(shí)為非腦轉(zhuǎn)移瘤或腦膿腫或腦寄生蟲；嚴(yán)重心肺肝腎疾病者；糖尿病酮癥酸中毒或高滲性昏迷者；合并腦梗塞、腦出血，有偏癱、意識障礙者；精神病患者和不能合作者；不能按計(jì)劃用藥，資料記錄不全，影響療效判斷者。

1.1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn) 未按入選標(biāo)準(zhǔn)及研究方案入組及完成治療者；因嚴(yán)重不良反應(yīng)不能完成治療者，中途死亡或病例拒絕治療患者。

1.2 方法 研究組給予現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常規(guī)處理（手術(shù)治療+放/化療/放化療+對癥治療）+替莫唑胺每周交替方案，化療根據(jù)原發(fā)病灶采取標(biāo)準(zhǔn)化療方案，替莫唑胺每周交替方案為每周間隔行替莫唑胺化療。對照組不用替莫唑胺每周交替外其他處理同研究組相同。

1.2.1 療效及隨訪 療程為6個(gè)月，研究結(jié)束后隨訪至1年。觀察及隨訪時(shí)間分別為篩選期～5天、6月±3天、1年±7天。

1.2.2 臨床觀察及評價(jià)指標(biāo) 主要療效指標(biāo)（1）臨床癥狀：主要觀察記錄有無臨床癥狀改善；（2）生存質(zhì)量：治療前后評價(jià)KPS評分；（3）外周血象、肝腎功能：治療前檢查血常規(guī)、肝腎功能，治療過程中每周檢查1～2次，治療結(jié)束后復(fù)查；（4）生存率：兩組治療后1年生存率；（5）腫瘤緩解率：治療前后腫瘤的緩解率。

觀察指標(biāo)及要點(diǎn)：（1）一般情況和生命體征：包括姓名、性別、年齡、病程、病史、組別等以及體溫、心率、呼吸、血壓。治療前診查一次；（2）癥狀、體征：治療前及治療后每2周各診查一次；（3）血、尿、大便常規(guī)：治療前及治療后每2周各診查一次；（4）肝功能（ALT）、腎功能（BUN）：治療前及治療后每2周各診查一次；（5）顱腦CT或磁共振檢查：治療前及治療后3月各診查一次；（6）心電圖、胸片：治療前及治療后每1月各診查一次；（7）可能出現(xiàn)的不良事件（隨時(shí)記錄）。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量采用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)偏差（）表示，采用t檢驗(yàn)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪情況 截止至2017年9月，所有患者治療計(jì)劃均如期進(jìn)行。兩組病例的隨訪率達(dá)98%及以上。

2.2 研究組和對照組治療后評價(jià)KPS評分 研究組和對照組治療后KPS評分如表1所示，P＜0.05，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 研究組和對照組治療后緩解率情況對比 研究組和對照組治療后完全緩解、部分緩解率及總緩解率如表2所示。兩組總有效率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 研究組和對照組治療后生存率對比 研究組治療1年后生存10例，生存率為20%；對照組治療1年后僅有2例生存，生存率為2%，P＜0.05，兩組對比，研究組在治療1年后的患者生存率方面具有明顯的優(yōu)勢。見表3。

2.5 研究組和對照組患者治療前后血常規(guī)、肝腎功能情況比較 治療前2組患者WBC、Hb、PLT、ALT、BUN分別比較，差異均無顯著性意義（P＞0.05）。治療后治療組 WBC、Hb、PLT、ALT、BUN分別與對照組比較，差異均無顯著性意義（P＞0.05），見表4。

表1 研究組和對照組治療后KPS評分對比Tab.1 The KPS score was compared in the control group and the experimental group

表2 研究組和對照組治療后緩解率情況對比Tab.2 The remission rate was compared in control group and experimental group

表3 研究組和對照組治療后生存率對比Tab.3 The survival rate was compared in the experimental group and the control group

2.6 臨床觀察不良反應(yīng) 研究組有5例在治療過程中出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐等的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，經(jīng)過適當(dāng)脫水治療后好轉(zhuǎn)；對照組有4例表現(xiàn)為輕度的頭痛、惡心、嘔吐，有1例重度腦水腫，有1例經(jīng)脫水等對癥治療后無效宣布死亡。兩組間無顯著性差異（P＞0.05）。見表5。

表4 研究組和對照組患者治療前后血常規(guī)、肝腎功能情況比較Tab.4 The blood routine，liver and kidney function were compared in the experimental group and the control group

表5 治療中不良反應(yīng)Tab.5 The adverse reactions in treatment

3 結(jié)論

腦轉(zhuǎn)移瘤屬于神經(jīng)系統(tǒng)的常見腫瘤，其治療主要包括立體定向放射外科手術(shù)，手術(shù)切除，全腦放射療法以及這些方式的組合，然而患者的生存率仍然較低［8-9］。全身化療有由于血腦屏障（BBB）的存在，使得化療藥物不能很好的透過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)［10-11］。隨著藥物的研發(fā)，幾種可透過血腦屏障的新抗癌藥研發(fā)成功［12-13］。HE等［14］研究表明培美曲塞加順鉑組和培美曲塞加替莫唑胺，在無進(jìn)展生存期和總生存期方面的效果相同，但毒性較低。因此，高劑量培美曲塞加替莫唑胺由于其具有更好的安全性為非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療提供了新的選擇。ANTONADOU等［15］研究表明：在大部分初治的腦轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移患者中，加用替莫唑胺的完全緩解率更高。

由于腦轉(zhuǎn)移瘤的復(fù)雜性，目前治療都無法取得好的療效。本研究通過比較腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床癥狀、生存質(zhì)量、外周血象、肝腎功能、生存率、腫瘤緩解率等指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組KPS評分和生存質(zhì)量均較對照組提高更明顯（P＜0.05）；腫瘤緩解率研究組較對照組更明顯（P＜0.05）；血常規(guī)、肝腎功能研究組和對照組比較無差異性意義（P＞0.05）。表明替莫唑胺每周交替方案治療腦轉(zhuǎn)移瘤療效優(yōu)于常規(guī)處理方案，毒副反應(yīng)小，為臨床腦轉(zhuǎn)移瘤的治療提供一種可選擇的治療方案。

綜上分析，本研究表明，替莫唑胺每周交替方案治療腦轉(zhuǎn)移瘤的方法可以改善患者生活質(zhì)量及提高患者的生存期，為臨床治療腦轉(zhuǎn)移瘤提供了一種新的治療方案。