真武湯治療Ⅱ型及Ⅳ型心腎綜合征的臨床研究

王慧敏 吳英智 韋震鳴 傅強 李志樑

南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院心血管內(nèi)科（廣州510280）

心腎綜合征（cardiorenal syndromes，CRS）是指心臟或腎臟任何一個器官的急性或慢性功能不全導(dǎo)致另一器官的急性或慢性損害的臨床綜合征。根據(jù)其原發(fā)病部位的不同和發(fā)病的急緩程度將CRS分為五型，其中Ⅰ型和Ⅲ型為急性心臟或腎臟損害引起的心腎功能不全，Ⅱ型和Ⅳ型為慢性心臟或腎臟損害引起的心腎功能不全，Ⅴ型為除心臟及腎臟以外的原發(fā)性疾病所導(dǎo)致的心腎功能損害。由于其復(fù)雜的發(fā)病機制和高病死率［1］，CRS已經(jīng)成為全球社會的重大負(fù)擔(dān)。目前，針對CRS的治療臨床主要采用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑、β受體阻滯劑、強心藥等治療，但部分患者心腎功能的惡化進程仍不能逆轉(zhuǎn)。因此尋求新的治療辦法就顯得格外的重要。

中醫(yī)治療慢性心衰、慢性腎衰能有效控制臨床，改善疾病預(yù)后，減少西藥毒副反應(yīng)，而且能夠提高患者的免疫功能和生存質(zhì)量，因此中西醫(yī)結(jié)合治療的效果明顯優(yōu)于單獨西醫(yī)治療，可更快改善癥狀與體征，改善患者的血流動力學(xué)，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，降低尿毒素、血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素及醛固酮［2］。

真武湯出自《傷寒論》，具有溫陽利水之功效，是中醫(yī)常用的祛濕劑。目前已經(jīng)有大量研究證明真武湯可以改善慢性心衰患者的臨床癥狀，降低患者體內(nèi)氨基末端B型利鈉肽前體（NT?proBNP）［3］；也有研究表明真武湯可以增加腎臟血流量，改善腎功能［4］。動物實驗也表明真武湯可以同時改善CRS大鼠的心腎功能［5］。但真武湯在臨床CRS中的應(yīng)用研究較少，因此筆者推測在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用真武湯，能對CRS患者的心臟和腎臟同時起到保護作用。本研究擬通過比較常規(guī)藥物及聯(lián)合真武湯治療的療效差異，探究真武湯在Ⅱ型及Ⅳ型CRS中的治療作用，為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年3-11月在我院門診及住院的Ⅱ型及Ⅳ型CRS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參照2016年《ESC急、慢性心力衰竭診斷和治療指南》［6］選擇符合慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；（2）參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》選擇符合中醫(yī)心腎陽虛辯證標(biāo)準(zhǔn)的患者；（3）心功能分級（NYHA分級）屬于Ⅱ～Ⅳ級（血流動力學(xué)穩(wěn)定）；（4）腎功能不全的診斷參照美國腎臟基金會制定的腎功能分期標(biāo)準(zhǔn)，選擇腎小球濾過率（eGFR）＜60 mL/（min·1.73m2）且病程＞3個月的患者；（5）未使用影響心臟和腎臟功能的其他中成藥；（6）自愿參加本臨床試驗，理解并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（2）計劃于1周內(nèi)行冠脈血運重建或心臟再同步化治療者；（3）未獲得控制的高血壓患者，收縮壓≥180 mmHg和（或）舒張壓≥ 110 mmHg；（4）存在左室流出道梗阻、心肌炎、肥厚型心肌病、限制型心肌病、大動脈瘤、動脈夾層、先天性心臟病致明顯血流動力學(xué)改變未修補的心臟瓣膜病患者；（5）合并肝臟、血液系統(tǒng)、自身免疫性疾病等嚴(yán)重原發(fā)性疾?。唤?個月發(fā)生過嚴(yán)重卒中患者；未控制的甲狀腺功能亢進和糖尿病患者；腫瘤患者及精神病患者；（6）過敏體質(zhì)者；妊娠或正準(zhǔn)備妊娠及哺乳期婦女。所有患者根據(jù)隨機數(shù)字表分為真武湯組50例和對照組50例?；颊叩囊话阗Y料及臨床資料見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均自愿參與研究，并簽訂知情同意書。

1.2 治療方法 對照組采用標(biāo)準(zhǔn)西藥治療：包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑、β受體阻滯劑、血管擴張劑、強心藥物等。合并冠心病、血脂異常、糖尿病等患者，均給予相應(yīng)血小板拮抗劑、他汀類藥物、降糖藥。根據(jù)患者生命體征調(diào)整上述藥物劑量，并糾正貧血及水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂。真武湯組在對照組治療基礎(chǔ)上加用真武湯（處方：淡附片12 g，茯苓10 g，白術(shù)10 g，生姜9 g，白芍10 g），每日1劑，分早晚2次沖服。兩組均治療1周，觀察治療前后各項指標(biāo)變化情況。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評價

1.3.1 臨床觀察項目 參照《中醫(yī)新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中評分方法觀察兩組患者治療前后喘息、夜間陣發(fā)性呼吸困難、咳嗽、水腫等癥狀進行評分，計算證候療效。顯效：治療后證候療效率≥70%；有效：70%＞治療后證候療效率≥30%；無效：治療后證候療效率＜30%。

1.3.2 實驗室檢查項目 所有病例均于治療前及治療后檢測：血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、硫酸吲哚酚（IS）、血常規(guī)、肝功能、電解質(zhì)、心肌酶。

1.3.3 超聲指標(biāo)治療 前后左室舒張末期內(nèi)徑（LVD）、左房收縮末期內(nèi)徑（LAS）、右室舒張末期內(nèi)徑（RVD）、右房收縮末期內(nèi)徑（RAS）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.3.4 Lee氏心衰積分 顯效：治療后積分減少≥70%以上者；有效：治療后積分減少在50%～75%者；無效：治療后積分減少不足50%者；加重：治療后積分超過治療前積分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)使用SPSS 20.0進行分析，用Shapiro?Wilk法檢測數(shù)據(jù)的正態(tài)性，符合正態(tài)分布的計量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)四分位間距表示，計數(shù)資料用頻數(shù)（構(gòu)成比）表示，各組治療前后的變化采用非參數(shù)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 患者的基本臨床資料 兩組治療前一般資料對比均未發(fā)現(xiàn)有明顯差異（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組中醫(yī)證候療效比較 兩組中醫(yī)證候療效比較，真武湯組的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.320，P=0.032）。見表2。

2.3 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較 治療前兩組NT?proBNP、Lee氏積分、中醫(yī)證候積分水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后真武湯組Lee氏積分、中醫(yī)證候積分較對照組明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；組內(nèi)比較真武湯組治療前后NT?proBNP、Lee氏積分、中醫(yī)證候積分水平顯著降低（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后腎功能比較 治療前兩組SCr、BUN、eGFR、IS水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后真武湯組3b期eGFR水平顯著升高（P＜0.05），其余各期均有升高趨勢。IS水平在各期均有下降趨勢；組內(nèi)比較真武湯組SCr、BUN、3b期IS水平顯著減低（P＜0.05），對照組各項指標(biāo)變化不明顯（P＞0.05）。見表4。

表1 患者一般資料對比Tab.1 Patient general clinical data comparison例（%）

表2 兩組中醫(yī)證候療效對比Tab.2 Comparison of TCM syndromes between two groups

表3 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of heart function indexes before and after treatment in two groups ±s

表3 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of heart function indexes before and after treatment in two groups ±s

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

變量NT?proBNP（ng/L）Lee氏積分中醫(yī)證候積分對照組（n=50）治療前3 987（1 561 ～ 7 006）10.7±3.1 11.3±2.3治療后3 479（924 ～ 9 329）5.6±2.0*6.2±2.2*真武湯組（n=50）治療前4 719（1 456 ～ 13 244）11.1±3.1 11.5±2.8治療后3 260（686 ～ 7 526）*4.7±1.8*#5.0±1.8*#

2.5 兩組治療前后肝功能及電解質(zhì)比較 治療前后兩組的 K+、Na+、Cl、ALT、AST 均未見明顯差異（P＞0.05）。見表5。

2.6 兩組治療前后心臟超聲比較 治療前后兩組的LVD、LAS、RVD、RAS、LVEF均未見明顯差異（P＞0.05）。見表6。

3 討論

近年來，隨著全球慢性腎衰和慢性心衰發(fā)病率的不斷增長，CRS已成為跨學(xué)科的臨床難題。傳統(tǒng)的觀念認(rèn)為，心腎交互機制最初起源于血流動力學(xué)因素的影響。慢性心力衰竭因為心功能下降心輸出量不足而導(dǎo)致腎臟灌注減少。從而使得長期慢性腎前性功能損害導(dǎo)致血清肌酐及尿素逐步升高。而慢性腎功能不全則增加全身的體液潴留，進而加重心臟前后負(fù)荷，而逐漸加重的前后負(fù)荷可導(dǎo)致心室重塑而最終加重心力衰竭的進展。近年來研究報道導(dǎo)致腎功能進行性惡化的主要原因是腹內(nèi)壓增高、腎靜脈淤血、腎靜脈壓力升高［7］。腹內(nèi)壓增高導(dǎo)致腎靜脈充血，引起腎間質(zhì)壓力升高，從而造成腎血流量下降，腎小球毛細(xì)血管網(wǎng)壓力梯度下降，引起腎組織缺氧、腎小管損傷，最終導(dǎo)致腎臟功能惡化［8］。另外RASS系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活也會進一步加重心腎功能的惡化［9-10］。而炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的激活在CRS的發(fā)病過程中也起到很重要的作用［9］。

目前臨床上關(guān)于對CRS治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少，臨床仍以經(jīng)驗用藥為主。而且臨床常用的西藥治療方法雖然能夠改善CRS患者的臨床癥狀，但對腎功能都具有一定的損害作用。例如，有研究發(fā)現(xiàn)心衰患者用ACEI類藥物會增加腎功能損害的風(fēng)險［11］。長期使用利尿劑不僅會導(dǎo)致電解質(zhì)及酸堿平衡的紊亂，而且會產(chǎn)生利尿劑抵抗和腎功能惡化［12］。超濾治療雖然能夠迅速減輕心衰患者的液體潴留，但研究發(fā)現(xiàn)超濾治療并不能改善患者的腎功能，降低全因病死率及再住院率［13］。

表4 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of renal function indexes before and after treatment in two groups ±s

表4 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of renal function indexes before and after treatment in two groups ±s

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

變量SCr（μmol/L）BUN（mmol/L）eGFR［mL/（min·1.73m2）］3a期3b期4期5期IS（μg/mL）3a期3b期4期5期對照組（n=50）治療前155（133 ～ 280）8.5（7.7 ～ 13.3）治療后163（140 ～ 239）10.3（8.1 ～ 13.0）真武湯組（n=50）治療前170（139 ～ 248）11.4（8.3 ～ 14.0）治療后153（121 ～ 208）*＃9.3（6.3 ～ 13.0）*＃49.20±3.43 37.69±3.97 24.48±4.20 9.39±3.62 47.85±12.87 35.39±5.82 26.76±7.20 10.88（4.96 ～ 12.26）50.22±1.98 35.90（32.78 ～ 40.99）23.83±3.66 9.38±3.89 56.48±15.83 39.12（34.77 ～ 45.74）*＃30.55±10.95 12.99±6.89 1.73±0.38 1.68±0.44 2.01±0.60 2.37±0.89 1.95±0.33 1.75±0.54 2.48±0.57 2.66±1.09 2.43±0.85 1.95（1.64 ～ 2.32）2.14±1.03 2.08±0.96 2.12±0.31 1.54（1.32 ～ 2.04）*2.04±0.97 2.21±0.97

表5 兩組治療前后電解質(zhì)及肝功能變化比較Tab.5 Comparison of electrolytes and liver function between two groups ±s

表5 兩組治療前后電解質(zhì)及肝功能變化比較Tab.5 Comparison of electrolytes and liver function between two groups ±s

變量K＋（mmol/L）Na＋（mmol/L）Cl－（mmol/L）ALT（IU/L）AST（IU/L）對照組（n=50）治療前4.0±0.6 138.9±4.1 103.1±5.8 19.5（12.0 ～ 26.5）23.0（17.0 ～ 32.0）治療后4.1±0.5 139.8±3.4 101.6±4.7 17.0（11.5 ～ 22.5）19.0（14.5 ～ 28.0）真武湯組（n=50）治療前4.4±0.5 138.8±4.4 102.9±4.3 18.5（14.0 ～ 30.5）26.0（18.0 ～ 35.5）治療后4.3±0.9 139.1±3.7 101.0±4.4 23.0（14.5 ～ 31.0）28.0（19.0 ～ 32.0）

表6 兩組治療前后心臟超聲對比Tab.6 Comparison of echocardiography between two groups

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CRS是心腎相交理論在臨床中最為直接的證據(jù)，心腎不交是發(fā)病的核心，水火不濟、心腎陽虛、心火獨亢、精血不足是主要病理特點。真武湯是溫陽行氣活血利水經(jīng)方，由熟附子、茯苓、白術(shù)、白芍、生姜組成。方中附子溫腎壯陽，化氣利水，為君藥；茯苓甘溫健脾利水，生姜辛溫發(fā)散水氣，此二味協(xié)君藥以溫陽散寒，化氣行水，為臣藥；白術(shù)苦甘而溫，健脾燥濕；白芍養(yǎng)血和陰，柔肝止痛，利小便并監(jiān)制附子之溫燥，為佐藥。諸藥合用，共奏溫腎健脾，化氣利水之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)證明附子具有增強心肌收縮力，提高心輸出量的作用［14］；茯苓中的茯苓素其結(jié)構(gòu)與醛固酮類似，可與醛固酮受體結(jié)合，產(chǎn)生利尿作用，同時茯苓還能夠增加心肌的收縮能力［15］；生姜具有一定的強心作用，可小幅升高血壓，而對心率則無明顯影響；白術(shù)具有明顯的利尿作用，對心血管系統(tǒng)具有一定的擴張血管作用［16］；白芍具有擴張血管的作用，可增加冠脈的血液供應(yīng)，以及一定的抗血栓和抗血小板聚集的作用［17］。

本研究結(jié)果表明，與對照組相比，真武湯組治療后Lee氏積分、中醫(yī)證候積分水平均明顯降低，中醫(yī)總有效率明顯高于對照組。說明真武湯可以改善CRS患者的臨床癥狀和體征。另外，前后對照還發(fā)現(xiàn)，真武湯組治療后NT?proBNP較治療前明顯下降，說明真武湯可以降低患者NT?proBNP的濃度，對CRS的心功能起到保護作用。腎小球濾過率是腎功能的直接體現(xiàn)，本研究發(fā)現(xiàn)治療后真武湯組的eGFR水平明顯升高，血肌酐、尿素氮水平顯著降低，提示真武湯組能夠改善CRS患者腎臟功能。IS是一種腸道食物蛋白來源的蛋白質(zhì)結(jié)合類尿毒癥毒素。食物中的色氨酸經(jīng)腸道大腸桿菌分解代謝產(chǎn)生吲哚，后者經(jīng)腸道吸收入血，在肝臟內(nèi)經(jīng)過羥化生成3-羥基吲哚，再經(jīng)硫酸化作用最終生成IS。循環(huán)中90%以上和白蛋白非共價結(jié)合。其經(jīng)腎臟腎小球近曲和遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞，通過有機陰離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)攝取并排泄。由于其與白蛋白結(jié)合率很高，所以血液透析對IS的清除率非常低。研究發(fā)現(xiàn)IS不僅僅在慢性腎衰透析患者中水平升高，在慢性心衰患者血漿中也明顯升高，其對心臟和腎臟具有毒性作用［18-19］。本研究發(fā)現(xiàn)真武湯組治療后IS水平呈下降趨勢，而對照組治療后IS水平呈上升趨勢，表明真武湯可以降低CRS患者體內(nèi)的IS濃度，從而達(dá)到對心臟和腎臟的保護作用。兩組患者治療前后血常規(guī)、肝功能、電解質(zhì)均無明顯差別，且兩組均無不良事件發(fā)生，表明真武湯組治療具有安全性。

本研究也存在一定的局限性。首先，考慮到中藥制劑的特殊性，本試驗未使用盲法。其次，本實驗采用的是單中心前瞻性研究，樣本量較少，課題組下一步計劃開展單中心隨機雙盲安慰劑對照臨床研究來進一步驗證試驗結(jié)果的準(zhǔn)確性。另外，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)真武湯可以降低CRS患者體內(nèi)IS濃度，但真武湯降低IS的方式是通過直接降低血漿中IS的濃度，還是通過改變腸道菌群使IS的前體吲哚生成減少仍未知，這也是本課題組下一步的研究方向。綜上，本文通過前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用真武湯短期治療，可顯著改善CRS患者的心臟及腎臟功能。