甲狀腺功能亢進(jìn)癥中醫(yī)證候的微觀機(jī)制探析

暴雪麗 楊正榮 董陳露 馮偉 張文華 龔燕冰

摘要 近年來(lái)有關(guān)甲狀腺功能亢進(jìn)癥中醫(yī)證候與客觀指標(biāo)關(guān)系的研究相對(duì)較多，在甲亢中醫(yī)辨證分型與甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)、甲狀腺激素受體T3R、熱休克蛋白（HSp70）、免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子等方面的相關(guān)性研究取得一定進(jìn)展，但尚未形成甲狀腺功能亢進(jìn)癥中醫(yī)證候的規(guī)范化。本文將近年來(lái)各學(xué)者在此方面的研究進(jìn)行綜述，以期通過(guò)此方法探求甲狀腺功能亢進(jìn)癥中醫(yī)證候的微觀機(jī)制，提高甲狀腺功能亢進(jìn)癥的現(xiàn)代中醫(yī)診療水平。

關(guān)鍵詞 甲狀腺功能亢進(jìn)癥；中醫(yī)證候；客觀指標(biāo)；微觀機(jī)制

甲亢證候與甲狀腺激素、TSH的關(guān)系

關(guān)于甲狀腺激素與甲亢證候關(guān)系的研究相對(duì)較多，但由于辨證方法不統(tǒng)一、納入病例數(shù)不一致等因素，得出的結(jié)果可能不盡相同。鄭獻(xiàn)敏等研究120例甲亢患者中醫(yī)證治規(guī)律[1]，發(fā)現(xiàn)TH水平遞減順序?yàn)楦位鹜ⅰ母侮幪摗禋庥艚Y(jié)→氣陰兩虛→脾腎陽(yáng)虛，TSH呈遞增趨勢(shì)遞增順序?yàn)楦位鹜ⅰ母侮幪摗禋庥艚Y(jié)→氣陰兩虛→脾腎陽(yáng)虛。黃衛(wèi)東對(duì)418例甲亢患者甲狀腺激素水平與中醫(yī)證候?qū)W特點(diǎn)進(jìn)行研究[2]，發(fā)現(xiàn)FT3降低與肝氣郁結(jié)證相關(guān)、FT4升高與心肝陰虛證相關(guān)，而TSH水平依次遞減痰火內(nèi)擾型→心肝火旺型→陰虛陽(yáng)亢型。說(shuō)明甲亢各證型的微觀機(jī)制與甲狀腺激素水平以及TSH的變化密切相關(guān)。甲亢證候與甲狀腺自身抗體的關(guān)系

TRah、TPOAh和TGAh是自身免疫性甲狀腺病患者體內(nèi)分泌的特異性抗體，檢測(cè)TRab、TPOab、TGah在Graves病以及橋本甲狀腺炎的診斷、鑒別診斷、治療以及預(yù)后療效評(píng)價(jià)中起到重要作用[3]。張強(qiáng)等觀察了127例（Graves病患者[4]，檢測(cè)TRab水平，結(jié)果顯示氣虛組、陰虛組及陽(yáng)虛組TRAb明顯高于氣郁組、痰凝組及肝胃火旺組（P均<0.05），表明TRAb值越高時(shí)虛證越明顯。王旭光將72例（Graves病患者分為3型[5]：痰火內(nèi)擾、心肝火旺、陰虛陽(yáng)亢證，發(fā)現(xiàn)在輕度患者中，TRah、TPOah、TGah在痰火內(nèi)擾組水平相對(duì)其他兩組較高（P均<0.05）；在中度患者中，TRab值陰虛陽(yáng)亢大于痰火內(nèi)擾大于心肝火旺（P均<0.05）；在重度患者中，TRab值在心肝火旺組較高（P均<0.05）。而TPOah和TGah在中度和重度患者中與證型無(wú)明顯關(guān)系。綜上研究提示TRab、TGab、TPOab水平可能為甲亢中醫(yī)辨證分型及治療提供客觀依據(jù)。

甲亢證候與甲狀腺激素受體T3R的關(guān)系

甲狀腺激素受體T3R是甲狀腺激素T3的核蛋白受體，其與甲狀腺激素T3在核內(nèi)結(jié)合，調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白的基因表達(dá)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。李曉苗等觀察了陰虛型甲亢、陽(yáng)虛型甲減以及健康者外周血白細(xì)胞中T3R各亞型mRNA表達(dá)水平與中醫(yī)證型的關(guān)系[6]，結(jié)果與健康者相比，陰虛甲亢組T3Rα1、T3Rα2、T2R β2mRNA表達(dá)水平降低，T3Rβ1mRNA無(wú)明顯變化；陽(yáng)虛甲減組T3Rα1、T3Rα2mRNA表達(dá)升高，T3R β2mRNA有升高趨勢(shì)，T3Rβ1mRNA變化不大。綜上，T3Rm RNA升高時(shí)可考慮陽(yáng)虛甲減患者，降低時(shí)可考慮陰虛甲亢患者。至于推及一般陽(yáng)虛陰虛患者是否仍適用該規(guī)律，有待進(jìn)一步的研究證實(shí)，從而推進(jìn)T3RmRNA作為甲狀腺疾病中醫(yī)證候判斷的微觀指標(biāo)。甲亢證候與熱休克蛋白（HSP70）的關(guān)系

熱休克蛋白是一種廣泛表達(dá)的應(yīng)激蛋白，是機(jī)體受到高熱或其他理化、生物等因素刺激時(shí)產(chǎn)生的特殊蛋白質(zhì)，在病理狀態(tài)下，可參與多種自身免疫病的發(fā)生發(fā)展，HSP70則為其中一種[7]。王俊雄觀察了痰火內(nèi)擾證、心肝火旺證、陰虛陽(yáng)亢證Graves病患者HSP70水平與證型的關(guān)系[8]。結(jié)果顯示，3組與健康組相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P分別為0.001、0.003、0.001），HSP70表達(dá)水平依次降低，陰虛陽(yáng)亢證組→心肝火旺證組→痰火內(nèi)擾證組，并且在Gaves眼病患者、甲亢性心臟病患者中HSP70表達(dá)水平均較高。因此檢測(cè)Graves病患者中HSP70表達(dá)水平，可作為一項(xiàng)量化甲亢中醫(yī)證候的微觀參考指標(biāo)，也可作為判斷（Graves病及其并發(fā)癥病情變化的一項(xiàng)預(yù)警指標(biāo)，為中西醫(yī)防治甲亢提供新思路。甲亢證候與免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子指標(biāo)的關(guān)系

研究顯示免疫細(xì)胞在甲亢發(fā)病中起著重要作用[9]，其中T細(xì)胞異常在甲亢發(fā)病環(huán)節(jié)中的作用，越來(lái)越受到學(xué)者的關(guān)注。曾小紅等收集陰虛證、陽(yáng)虛證、陰陽(yáng)兩虛證甲亢患者及健康人各25例[10]，檢測(cè)血CD8+CD28+抑制性T細(xì)胞、CD8+CD28-T細(xì)胞、IL-2（CD8+CD28-T細(xì)胞分泌的主要細(xì)胞因子，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫）、IL-4（CD8+CD28+T細(xì)胞分泌的主要細(xì)胞因子，誘導(dǎo)體液免疫）[11]，分析各指標(biāo)與甲亢證型的關(guān)系。結(jié)果顯示陽(yáng)虛證CD8+CD28-T細(xì)胞、IL-2百分率最高，正常組高于陰陽(yáng)兩虛組高于陰虛組；陰虛證（CD8+CD28+T、IL-4百分率最高，陰陽(yáng)兩虛組高于正常組高于陽(yáng)虛組。田黎研究了氣陰兩虛[12]、陰虛火旺型和血瘀痰凝型（Graves病患者T淋巴細(xì)胞亞群CD3+CD4+、CD3+CD8+與證型的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)兩組患者CD3+CD8+、CD3+CD4+較正常組明顯減少fP<0.05），但血瘀痰凝型CD3+CD4+較氣陰兩虛、陰虛火旺型明顯升高（P<0.01）。陳原鄰觀察了Graves病患者中醫(yī)證型與免疫細(xì)胞間的特點(diǎn)[13]，發(fā)現(xiàn)CD8細(xì)胞比例與心肝火旺證呈負(fù)相關(guān)，與陰虛內(nèi)熱證呈正相關(guān)，而與氣滯痰凝證無(wú)明顯相關(guān)性。綜上，不同證型甲亢患者存在不同程度的免疫紊亂，這種免疫紊亂可能是中醫(yī)證型客觀的物質(zhì)基礎(chǔ)，這可作為今后甲亢中醫(yī)辨治的一項(xiàng)客觀免疫學(xué)參考指標(biāo)。

甲亢證候與血清β2-微球蛋白的關(guān)系

研究表明當(dāng)機(jī)體免疫系統(tǒng)被激活后，活化淋巴細(xì)胞產(chǎn)生、分泌大量β2-微球蛋白（β2-MG），致血β2-M（G升高，此外，機(jī)體在高代謝狀態(tài)下，誘導(dǎo)B：-MC生成增加[14]。田津研究Graves病患者β2-MG與中醫(yī)證型的關(guān)系[15]，發(fā)現(xiàn)血清β2-MG水平依次減低，陰虛陽(yáng)亢證>心肝火旺證>痰火內(nèi)擾證，認(rèn)為β2-MG升高可能與腎陰虛陰液耗損程度加重相關(guān)。提示β2-MG可能為甲亢證候?qū)W判斷的一個(gè)微觀指標(biāo)，反映甲亢病情的輕重程度。甲亢證候與基因多態(tài)性的關(guān)系

Graves病目前發(fā)病機(jī)制尚不明確，但有明顯的家族聚集性，提示遺傳因素在該病的發(fā)病中起到重要作用[16]。陳繼東對(duì)120例Graves病患者進(jìn)行單核苷酸多態(tài)性（SNP）與甲亢證型的研究[17]，對(duì)氣陰兩虛型和肝郁火旺型的基因型和等位基因進(jìn)行多項(xiàng)Logistic回歸分析。發(fā)現(xiàn)CTLA4位點(diǎn)的GG基因型（OR=0.18，P=0.03）和G等位基因（OR=0.19，P=0.04）與氣陰兩虛證存在關(guān)聯(lián)，TNF位點(diǎn)的GG基因（P=0.00）和TSHR位點(diǎn)的CC基因（OR=8.36，P=0.04）存在關(guān)聯(lián)，由此可得出CTLA4基因、TSHR基因、TNF基因與Graves病中醫(yī)證候相關(guān)。姜博仁觀察了98例Graves病患者[18]，發(fā)現(xiàn)CTLA4基因外顯子IC49位A/G基因多態(tài)性與氣滯痰凝型患者顯著相關(guān)。由此可知，中醫(yī)證型的不同可能是多種基因外在反映的特征，建立基因多態(tài)性與Graves病中醫(yī)證候的聯(lián)系，有助于中醫(yī)證候客觀性診斷、治療和防治。

甲亢證候與骨密度、骨代謝指標(biāo)的關(guān)系

甲亢可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松已被國(guó)內(nèi)外學(xué)者及臨床實(shí)踐所公認(rèn)，骨密度（BMD）為臨床診斷骨質(zhì)疏松的最佳定量指標(biāo)，骨鈣素（BGP）為反映骨形成的特異性指標(biāo)，血清β-l型膠原C-末端肽（β-CTx）被認(rèn)為是臨床評(píng)價(jià)骨吸收的指標(biāo)之一[19]。于美虹分析III例不同證型甲亢患者BMD、BGP、β-CTx與中醫(yī)證型的關(guān)系[20]，結(jié)果顯示各部位骨密度值在氣郁痰阻組較其他證型組明顯升高，而各部位骨密度值在肝火旺盛組較其他組都低（P<0.05）；BGP、β-CTx在各證型組差異無(wú)統(tǒng)汁學(xué)意義，但兩者含量均在氣郁痰阻組含量偏高。因此提示β-CTx、BGP、BMD與甲亢中醫(yī)辨證分型存在一定相關(guān)性，有助于判斷患者病情輕重。

甲亢證候與血清25（OH）D3的關(guān)系

近年來(lái)研究表明活性維生素D不僅參與骨重建，還在多種自身免疫病中起免疫抑制作用[21]。田津等觀察了心肝火旺、痰火內(nèi)擾、陰虛陽(yáng)亢證Graves病患者血清25（OH）D3含量與中醫(yī)證候的關(guān)系[22]，結(jié)果Graves病患者血清25（0H）D3含量比健康者明顯降低，心肝火旺組血清含量最高，痰火內(nèi)擾次之，陰虛陽(yáng)亢最低。由此可推知血清25（OH）D3與甲亢中醫(yī)辨證分型有一定相關(guān)性，可作為一個(gè)微觀指標(biāo)促使中醫(yī)辨證分型客觀化。

甲亢證候與心臟血流動(dòng)力學(xué)的關(guān)系

甲亢患者可能會(huì)存在心臟血流動(dòng)力學(xué)的改變，何金森等測(cè)定陰虛火旺型、氣陰兩虛型（raves病患者血流動(dòng)力學(xué)改變指標(biāo)[23]：心率（HR）、心指數(shù)（CI）、張力時(shí)間指數(shù)（TTI）、射血前時(shí)間/射血時(shí)間（PEP/LVET）、Heather指數(shù)（HI）、平均動(dòng)脈壓（MAP）、總外周阻力（TPR）和脈壓（PP）等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)陰虛火旺者較氣陰兩虛者HR、HI、TTI、PP明顯增高、CI顯著增大、TPR明顯降低，考慮陰虛火旺者血流動(dòng)力學(xué)紊亂最明顯。因此得處心臟血流動(dòng)力學(xué)變化可作為甲亢中醫(yī)辨證分型的微觀參考指標(biāo)，為中西醫(yī)診治甲亢提供新的線索。

甲亢證候與彩色多普勒超聲影像特征的關(guān)系

彩色多普勒超聲作為一種重要的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診療手段，在觀察甲狀腺形態(tài)學(xué)改變以及血流動(dòng)力學(xué)改變上起到重要作用。潘競(jìng)霞等將180例甲亢患者分為痰火內(nèi)擾、心肝火旺、陰虛陽(yáng)亢3組[24]，在彩色多普勒超聲中觀察甲狀腺的大小、內(nèi)部回聲、血流分布情況、甲狀腺上動(dòng)脈峰值流速（Vmax）、阻力指數(shù)（RI）及搏動(dòng)指數(shù)（PI）、每分鐘血流量（qv）等指標(biāo)，以觀察甲亢中醫(yī)辨證與彩色多普勒超聲的相關(guān)性。結(jié)果顯示高頻二維超聲指標(biāo)對(duì)比，陰虛陽(yáng)亢組患者甲狀腺回聲多表現(xiàn)不均勻（P<0.05），彩色多普勒超聲指標(biāo)進(jìn)行比較，心肝火旺組患者甲狀腺上動(dòng)脈峰值流速（Vmax）及每分鐘血流（qv）均高于其他兩組（P<0.05），提示甲亢患者各證型之間除了證候差異外，還存在二維聲像圖及血流動(dòng)力學(xué)不同，這為研究甲亢中醫(yī)辨證分型提供了新思路。甲亢證候與一氧化氮合酶活性的關(guān)系

一氧化氮合酶（NOS）是一氧化氮的催化酶，具有多種生物學(xué)活性。劉雁云等收集2型糖尿病陰虛證[25]、甲亢病陰虛證患者及正常對(duì)照組，探討NOS活性及NOSmRNA與陰虛證關(guān)系，結(jié)果兩陰虛組NOS活性、NOSmRNA較健康組明顯增強(qiáng)，而兩陰虛組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“有諸內(nèi)必形諸外”觀點(diǎn)比較相一致，提示NOS活性及NOS基因表達(dá)增強(qiáng)可能與陰虛相關(guān)。而NOS活性增強(qiáng)引起NO增加是否抑制細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)免疫有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

甲亢證候與肝膽系指標(biāo)的關(guān)系

陳軾運(yùn)用回顧性統(tǒng)計(jì)分析方法研究了85例甲亢合并肝損患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、r-谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶（r-GT）和總膽紅素（Tbil）水平與甲亢辨證分型關(guān)系[26]，結(jié)果顯示ALT在痰火內(nèi)擾組較陰虛陽(yáng)亢組明顯升高fP<0.05），與心肝火旺組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但較心肝火旺組有升高趨勢(shì)；無(wú)論與心肝火旺還是陰虛陽(yáng)亢相比r-GT、Tbil痰火內(nèi)擾組均可見(jiàn)升高（P<0.05）。提示ALT、r-GT和Tbil與痰熱內(nèi)擾證相關(guān)，可作為甲亢合并肝損中醫(yī)辨證分型的重要微觀參考指標(biāo)。

甲亢證候與頭發(fā)微量元素的關(guān)系

微量元素是維持人體正常生命活動(dòng)的必需物質(zhì)，其與分泌腺功能密切相關(guān)。張文安通過(guò)對(duì)陰虛陽(yáng)亢型甲亢患者的頭發(fā)微量元素檢測(cè)[27]，發(fā)現(xiàn)其頭發(fā)銅、錳顯著高于正常組（P<0.01），而鋅/銅比值較對(duì)照組降低（P<0.05）。無(wú)獨(dú)有偶，王家翠對(duì)陰虛內(nèi)熱型甲亢患者的頭發(fā)微量元素Cu、Zn、Fe、P的測(cè)定[28]，結(jié)果提示銅、鋅、鐵較正常組明顯升高（P<0.01），磷、鋅/銅比值明顯降低（P<0.01）。綜上可推測(cè)頭發(fā)微量元素可能與甲亢中醫(yī)辨證分型關(guān)系密切，并多與甲亢虛證相關(guān)。

結(jié)語(yǔ)

目前甲亢中醫(yī)證候?qū)W與客觀指標(biāo)的研究存在一定的局限性：①臨床研究多局限于小樣本資料，缺少大樣本、多中心的流行病學(xué)調(diào)查，使研究論證強(qiáng)度相應(yīng)下降，今后的研究中可以采用多中心、大樣本量研究，完善研究設(shè)計(jì)以排除干擾因素。②數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法的單一，中醫(yī)證候信息的復(fù)雜性決定了研究數(shù)據(jù)分析方法的多樣性，未來(lái)在中醫(yī)證候規(guī)律研究中應(yīng)采用多種數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，從海量數(shù)據(jù)信息中多維、多層次地挖掘甲亢證候?qū)W與客觀指標(biāo)間隱含的信息，以彌補(bǔ)單一數(shù)據(jù)挖掘方法的不足。③觀察時(shí)空點(diǎn)相對(duì)固定，缺乏動(dòng)態(tài)的臨床隨訪資料。中醫(yī)證候具有動(dòng)態(tài)時(shí)空變化性，各位學(xué)者在今后的研究中應(yīng)動(dòng)態(tài)檢測(cè)中醫(yī)證候改變引起的客觀指標(biāo)的變化，把宏觀辨證與微觀辨證相結(jié)合，使甲亢中醫(yī)辨證更客觀化、規(guī)范化，從而提高現(xiàn)代中醫(yī)診療水平。

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