元胡醇提物對(duì)乳腺癌模型小鼠G-CSF、TGF-β1、IL-10表達(dá)的影響

石榮珍 周桂芬 高建莉

作者單位：浙江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院（杭州 310053）

元胡又名延胡索，具有活血、理氣、止痛的作用，常用于胸脅、脘腹疼痛，經(jīng)閉痛經(jīng)，產(chǎn)后瘀阻，跌撲腫痛等。元胡中主要成分為生物堿，具有很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、降壓、抗心律失常，抗腫瘤、抗氧化、保肝等作用[1]。元胡屬于活血化瘀藥，學(xué)術(shù)界對(duì)元胡是促進(jìn)腫瘤發(fā)展還是抑制腫瘤發(fā)展一直爭(zhēng)論不休。本課題組前期對(duì)元胡的化學(xué)成分、藥理作用及質(zhì)量控制進(jìn)行了研究，體外實(shí)驗(yàn)研究也表明復(fù)方延胡索散（元胡、莪術(shù)）對(duì)乳腺癌細(xì)胞具有抑制作用[2-5]。但目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，活血藥對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)移作用與用藥劑量、活血化瘀強(qiáng)度有關(guān)，部分中藥表現(xiàn)為小劑量沒(méi)有明顯促進(jìn)轉(zhuǎn)移的作用，中高劑量促進(jìn)轉(zhuǎn)移。有研究[6]表明，單味中藥煎劑丹參、赤芍、莪術(shù)會(huì)促進(jìn)小鼠Lewis肺癌血管生成，能夠促進(jìn)腫瘤組織微血管密度（MVD）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管生成，促進(jìn)轉(zhuǎn)移。為了明確元胡的體內(nèi)抗腫瘤作用，在前期基礎(chǔ)上，本研究采用4T1乳腺癌荷瘤小鼠模型，研究不同劑量元胡提取物對(duì)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移及荷瘤機(jī)體免疫器官的影響。

1 材料與方法

1.1 主要藥物、試劑及儀器 元胡購(gòu)自浙江省中醫(yī)院，40℃干燥24h后打粗粉，稱(chēng)取延胡索粉末200g，95%乙醇5倍量熱回流提取5次，每次2h，旋蒸濃縮后冷凍干燥，得到延胡索浸膏2.211g（1mg浸膏相當(dāng)于生藥0.09g），浸膏得率為1.11%。DMEM（杭州吉諾生物，批號(hào)8116490），胰蛋白酶（杭州吉諾生物，批號(hào)20170723），磷酸鹽緩沖液（PBS）（Solarbio，批號(hào)11310215），胎牛血清（SIGMA，批號(hào) 14C410），牛血清白蛋白（BSA）（碧云天，批號(hào) EZ2811C225），3，3'-DIAMINOBENZIDINE（DAB）（SIGMA，批號(hào) SLBQ 8533V），甲醛溶液（上海振興化工一廠，批號(hào)201603132），30%過(guò)氧化氫（永華化學(xué)科技有限公司，批號(hào)20160619），改進(jìn)型檸檬酸鈉抗原修復(fù)液（碧云天，批號(hào)EZ2811C225），伊紅染液（上海生工有限公司，批號(hào)D323F A0002），蘇木（上海生工有限公司，批號(hào) D301F A0002），培養(yǎng)瓶、離心管（BD Falcon，批號(hào)353504）。一抗（粒細(xì)胞刺激集落因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）抗體（批號(hào) 9351）、白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）抗體（批號(hào) 52561）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGFβ1）抗體（批號(hào) 146）、分化簇 3（cluster of differentiation 3，CD3）抗體（批號(hào) 18871）均購(gòu)自美國(guó)Santa Cruz公司。小鼠/兔增強(qiáng)聚合物抗體（中衫金橋，批號(hào) K176918E）。超凈臺(tái)（BJ-2CD，上海博迅實(shí)業(yè)有限公司），包埋機(jī)（YaBo 400，常州市雅博電子設(shè)備有限公司），切片機(jī)（德國(guó)萊卡，LEICA RM2245），熒光倒置顯微鏡（IX71，OLYMPUS），游標(biāo)卡尺（SERIES NO.531，Mitutoyo），動(dòng)物吸入式麻醉機(jī)（Ret，英國(guó) Mss）。

1.2 細(xì)胞株與細(xì)胞培養(yǎng) 4T1小鼠乳腺癌細(xì)胞，由美國(guó)芝加哥大學(xué)何通川教授惠贈(zèng)。采用DMEM完全培養(yǎng)基（含10%胎牛血清、青霉素1×105U/L、鏈霉素100mg/L），在 37°C、飽和濕度及 5%CO2的細(xì)胞培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)，待細(xì)胞融合至85%時(shí)，用0.25%胰蛋白酶（含EDTA）消化，按1:4傳代，取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞用于實(shí)驗(yàn)。

1.3 動(dòng)物分組及給藥 BALB/C小鼠36只購(gòu)自上海西普爾必凱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司，許可證號(hào)碼：SCXK（滬）2013-0016，4～6周齡雌性小鼠，體質(zhì)量18±2g，SPF級(jí)，飼養(yǎng)于浙江中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中

心，自由飲食，維持12h/12h明暗周期。分為正常組、模型組、元胡低、中、高以及環(huán)磷酰胺（cytoxan，CTX）組，每組6只。造模兩天后開(kāi)始給藥，其中正常組、模型組予以等量生理鹽水灌胃每3天1次，元胡低、中、高劑量組分別予元胡醇提物0.75mg/kg、1.3mg/kg、2.6mg/kg灌胃，每3天1次，CTX組予CTX100mg/kg腹腔注射，1周1次。

1.4 BALB/c小鼠乳腺癌模型的建立 適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，選取健康BALB/c小鼠36只，氣麻機(jī)2%的異氟烷麻醉，除正常組外的小鼠均于右側(cè)倒數(shù)第二對(duì)乳腺脂肪墊下接種1×107/只4T1，每只注射100μL，制備小鼠4T1乳腺癌荷瘤模型。

1.5 體質(zhì)量及腫瘤體積監(jiān)測(cè) 開(kāi)始給藥后，每5天小鼠稱(chēng)重1次，并采用游標(biāo)卡尺測(cè)量腫瘤瘤體長(zhǎng)徑L（mm）和短徑 W（mm）。瘤體積 V（mm3）=（L+W）×L×W×0.2618。

1.6 臟器取材 用藥4周后處死小鼠，將剝離的肺、脾、胸腺、淋巴結(jié)、瘤體稱(chēng)重后置于福爾馬林中固定后，瘤體切取中斷，胸腺、淋巴結(jié)整個(gè)用海綿包裹，常規(guī)脫水后石蠟包埋，4μm厚度切片，用于HE染色和免疫組織化學(xué)染色。

1.7 計(jì)算臟器指數(shù)、抑瘤率以及肺轉(zhuǎn)移病灶數(shù) 臟器指數(shù)（g/g）=臟器質(zhì)量（g）/體質(zhì)量（g）×100%；抑瘤率（%）=（1-治療組平均瘤重/模型組平均瘤重）×100%。肺臟用福爾馬林固定48h后，肉眼計(jì)數(shù)肺表面腫瘤轉(zhuǎn)移灶數(shù)。

1.8 HE染色方法 腫瘤、胸腺、淋巴結(jié)石蠟切片脫蠟水化，二甲苯脫蠟，梯度酒精水化，蘇木精染色，1%鹽酸酒精中浸泡15～30s，自來(lái)水沖洗返藍(lán)，伊紅染色，中性樹(shù)膠封片。每只小鼠選取3～5張切片染色、每張染色片隨機(jī)取3～5個(gè)視野（×200），觀察各組臟器的病理表現(xiàn)和特點(diǎn)，比較乳腺癌荷瘤小鼠與正常小鼠腫瘤、胸腺、淋巴結(jié)組織形態(tài)學(xué)差異。

1.9 免疫組化染色方法 石蠟切片取病灶明顯處切片進(jìn)行烘烤，二甲苯脫蠟，梯度酒精水化，檸檬酸鈉緩沖液抗原修復(fù)，3%H2O2孵育消除內(nèi)源性過(guò)氧化物酶，滴加鼠抗 IL-10、G-CSF、TGF-β1、CD3 抗體（1:100），4℃濕盒孵育過(guò)夜后室溫復(fù)溫2h，滴加小鼠/兔增強(qiáng)聚合物抗體工作液37℃孵育30min，PBS緩沖液漂洗，DAB顯色，蘇木復(fù)染，顯微鏡下觀察，中性樹(shù)膠封片，晾干顯微鏡下進(jìn)行觀察。每只小鼠選取3～5張切片染色，每張染色片隨機(jī)取3～5個(gè)視野（×200）。結(jié)果判定：細(xì)胞核清晰，胞質(zhì)有黃色或褐色著色的細(xì)胞為陽(yáng)性細(xì)胞。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。連續(xù)型變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，分別采用單因素方差分析（one-way ANOVA）、兩兩比較的Student's t-test分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 元胡醇提物對(duì)小鼠腫瘤體積的影響 CTX組與模型組比較腫瘤體積差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；元胡高、中、低組與模型組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

圖1 乳腺癌小鼠腫瘤組織中G-CSF、IL-10、TGF-β、CD3陽(yáng)性細(xì)胞（免疫組化染色 ×200）

2.2 元胡醇提物對(duì)乳腺癌小鼠瘤重、臟器指數(shù)的影響 正常組與模型組肺、脾、胸腺、淋巴結(jié)臟器指數(shù)相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；與模型組相比，元胡中、高劑量組小鼠脾臟指數(shù)較高（P＜0.01）；元胡高劑量組小鼠肺臟指數(shù)與模型組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；元胡高劑量組小鼠瘤重與模型組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；元胡各劑量組小鼠淋巴結(jié)指數(shù)與模型組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。與模型組比較，CTX組小鼠的瘤重、脾臟、肺臟、淋巴結(jié)指數(shù)都較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表2。以模型組為對(duì)照，計(jì)算元胡低劑量組抑瘤率為2.3%，而元胡中高劑量組抑瘤率為-2.0%、-2.4%，均為負(fù)值，認(rèn)為會(huì)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。

表1 各組乳腺癌小鼠腫瘤體積比較（mm3，±s）

表1 各組乳腺癌小鼠腫瘤體積比較（mm3，±s）

注：與模型組比較，*P＜0.01；CTX：環(huán)磷酰胺

組別模型組元胡高劑量組元胡中劑量組元胡低劑量組CTX組鼠數(shù)6 6 6 6 6第5天118.17±41.95 110.24±39.87 118.95±33.88 84.69±21.80 37.57±22.51*第10天204.26±40.73 210.39±70.01 231.38±90.20 221.82±84.57 70.12±38.04*第15天551.32±215.17 579.25±247.29 562.88±221.78 589.15±216.04 141.46±116.31*第20天973.05±215.17 993.59±247.29 975.13±221.78 961.58±216.04 222.69±116.31*第25天1768.61±343.96 1860.66±583.00 1764.52±512.54 1732.88±402.52 407.51±132.61*

2.3 元胡提醇物對(duì)乳腺癌小鼠肺轉(zhuǎn)移的影響 模型組小鼠肺轉(zhuǎn)移病灶塊與正常組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），CTX組與模型組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），元胡中、高劑量組與模型組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表 3。

表2 各組小鼠臟器指數(shù)及瘤重比較（%，±s）

表2 各組小鼠臟器指數(shù)及瘤重比較（%，±s）

注：與正常組比較，△P＜0.01；與模型組比較，*P＜0.01；CTX：環(huán)磷酰胺

組別正常組模型組元胡低劑量組元胡中劑量組元胡高劑量組CTX組鼠數(shù)6 6 6 6 6 6肺臟0.70±0.03 1.49±0.05△1.25±0.04*1.35±0.02*1.56±0.04 0.82±0.02*脾臟0.52±0.02 6.69±0.16△6.95±0.14 7.22±0.19*7.29±0.14*1.51±0.04*胸腺0.22±0.01 0.17±0.02△0.28±0.03*0.30±0.02*0.32±0.02*0.15±0.01*瘤重（g）0±0 5.06±0.09△4.93±0.14 5.24±0.11 5.47±0.15*1.58±0.07*淋巴結(jié)0.02±0.00 0.15±0.01△0.20±0.01*0.29±0.01*0.34±0.03*0.03±0.002*

表3 各組小鼠肺轉(zhuǎn)移病灶數(shù)比較（個(gè)，±s）

表3 各組小鼠肺轉(zhuǎn)移病灶數(shù)比較（個(gè)，±s）

注：與正常組比較，△P＜0.01；與模型組比較，*P＜0.01；CTX：環(huán)磷酰胺

組別正常組模型組元胡低劑量組元胡中劑量組元胡高劑量組CTX組鼠數(shù)6 6 6 6 6 6總數(shù)0 11.83±8.70△8.67±5.29 16.33±8.96 14.0±4.86 0*＞2mm 0 3.33±2.94△3.33±2.34 6.67±4.46 4.67±1.97 0*＜2mm 0 8.50±5.89△5.33±2.07 9.67±8.71 9.0±5.37 0*

2.4 元胡醇提物對(duì)乳腺癌小鼠瘤體、胸腺、淋巴結(jié)組織形態(tài)學(xué)影響 小鼠腫瘤、胸腺、淋巴結(jié)組織病理結(jié)果顯示，模型組、元胡高劑量組細(xì)胞大小、形態(tài)不一，排列紊亂，失去極性；細(xì)胞核畸形，呈分葉狀、結(jié)節(jié)狀、不規(guī)則形；染色質(zhì)明顯增多、增粗。CTX組與模型組相比細(xì)胞排列較整齊且疏松。元胡低、中劑量組細(xì)胞較模型組形態(tài)規(guī)則，排列較整齊。胸腺為機(jī)體重要的淋巴器官，與機(jī)體免疫系統(tǒng)密切相關(guān)。正常小鼠胸腺中央染色較淺，周?chē)擅芗男×馨图?xì)胞構(gòu)成，染色深暗。模型組和元胡高劑量組小鼠胸腺組織結(jié)構(gòu)紊亂，未見(jiàn)明顯的暗區(qū)與明區(qū)分別。而元胡中、低劑量組小鼠胸腺細(xì)胞結(jié)構(gòu)明顯較模型組規(guī)則，有明顯的明區(qū)暗區(qū)之分，可見(jiàn)密集的小淋巴細(xì)胞團(tuán)。

2.5 元胡醇提物對(duì)腫瘤組織IL-10、TGF-β1、G-CSF和胸腺組織CD3表達(dá)的影響 腫瘤組織IL-10、TGF-β1、G-CSF表達(dá)陽(yáng)性。與正常組相比，模型組IL-10、TGF-β1、G-CSF 陽(yáng)性表達(dá)增高。CTX 組 IL-10、TGF-β1、G-CSF 陽(yáng)性表達(dá)率較模型組降低，而元胡各劑量組IL-10、TGF-β1、G-CSF組陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)較模型組多，且呈濃度和劑量依賴(lài)性。胸腺組織中淋巴細(xì)胞表達(dá)為CD3陽(yáng)性。模型組CD3陽(yáng)性表達(dá)率比正常組增高。CTX組CD3陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)較模型組減少。元胡中高組陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)率較模型組增多。見(jiàn)圖1（封二）。

3 討論

活血化瘀藥在抗腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用一直存在諸多爭(zhēng)議，僅破血藥對(duì)腫瘤的抑制作用得到較廣泛的公認(rèn)[7]。有研究[8]表明，血府逐瘀湯、桂枝茯苓丸等活血化瘀方劑對(duì)移植瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移及腫瘤血管生成無(wú)明顯影響。元胡為活血止痛藥，是臨床止癌痛的重要中藥。多項(xiàng)細(xì)胞水平的研究表明，元胡中的小檗堿、元胡多糖等均具有抗腫瘤細(xì)胞增殖作用[2-4]；小檗堿和延胡索乙素聯(lián)用時(shí)，具有抗腫瘤增殖作用[5-6]；延胡索和莪術(shù)也有協(xié)同抗腫瘤增殖的作用[9]。本研究顯示，元胡中、低劑量組有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的趨勢(shì)，元胡高劑量組顯著增加瘤重（P＜0.01）。

乳腺癌是女性高發(fā)的惡性腫瘤之一，在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中，不同種T細(xì)胞發(fā)揮了不同的調(diào)控作用。其中細(xì)胞毒T 細(xì)胞（cytotoxic Tcell，TC）又稱(chēng)為殺手T細(xì)胞，可以對(duì)產(chǎn)生特殊抗原反應(yīng)的目標(biāo)細(xì)胞進(jìn)行殺滅。輔助T細(xì)胞（helper Tcell，Th）在免疫反應(yīng)中扮演中間過(guò)程的角色，主要是調(diào)控或“輔助”其它淋巴細(xì)胞發(fā)揮功能。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory cells，Tregs）也發(fā)揮著重要作用，它與自身免疫性疾病的發(fā)生密切相關(guān)，在腫瘤的生存和轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用。Treg可以通過(guò)與細(xì)胞表面表達(dá)的抑制性分子及其分泌的細(xì)胞相互作用而發(fā)揮抑制T細(xì)胞抗腫瘤免疫的功能[10]。在Treg中1型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（type cells，Tr1）分泌 IL-10；Th3 細(xì)胞分泌 TGF-β；研究表明，長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)IL-10、TGF-β水平，可以為乳腺癌的評(píng)估和治療提供依據(jù)[11]；IL-10還可以通過(guò)抑制抗原提呈細(xì)胞（antigen presenting cell，APC）的活化作用產(chǎn)生對(duì)T細(xì)胞的抑制效應(yīng)來(lái)形成免疫抑制環(huán)境，從而誘導(dǎo)腫瘤免疫逃逸[12]。研究[13]表明，在腫瘤中晚期，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associatedfibroblasts，CAFs）所分泌的TGF-β過(guò)多，可以促進(jìn)腫瘤組織的轉(zhuǎn)移。這與腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞能通過(guò)直接或間接作用負(fù)向調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞，抑制抗腫瘤的免疫反應(yīng)機(jī)制有密切關(guān)系。在腫瘤免疫調(diào)控中，B細(xì)胞分泌的IL-10和TGF-β也發(fā)揮負(fù)向免疫調(diào)控作用而且能夠通過(guò)產(chǎn)生病理性抗體參與腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成，誘導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移[14]。IL-10可以通過(guò)負(fù)向免疫調(diào)控肺癌小鼠的生長(zhǎng)[15]。TGF-β1也可以通過(guò)增加上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial to mesenchymal，EMT）相關(guān)Snail蛋白、纖維連接蛋白（fibronectin）、抗衰蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶-2蛋白（matrix metalloprotein-2，MMP-2）、Rho家族三磷酸鳥(niǎo)苷（guanosine triphosphate，GTP）類(lèi)蛋白R(shí)hoA的表達(dá)和活化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、蛋白激酶 B（protein kinase B，AKT/PKB）信號(hào)通路而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[16-17]。

G-CSF作為一種造血生長(zhǎng)因子，能夠促進(jìn)中性粒細(xì)胞的分化和成熟，通常用于治療癌癥化療后的嗜中性粒細(xì)胞減少癥。近年研究[18]表明，G-CSF在子宮頸癌、卵巢癌、胰腺癌等腫瘤組織中的表達(dá)高于癌旁組織，且患者外周血中G-CSF含量較高。研究[19]表明，G-CSF能夠也促進(jìn)頭頸鱗癌細(xì)胞系的增殖和遷移。文獻(xiàn)[20-22]報(bào)道，乳腺癌腫瘤組織產(chǎn)生高水平GCSF與患者不良預(yù)后相關(guān)，提示G-CSF可能促進(jìn)癌癥的發(fā)生和發(fā)展。

CD3為成熟的T細(xì)胞，主要存在于胸腺中，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，與T細(xì)胞抗原受體（T cell receptor，TCR）相連，參與T細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，主要用于標(biāo)記胸腺細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及T細(xì)胞淋巴瘤。CD3細(xì)胞表達(dá) IL-2R，并產(chǎn)生 IL-2、IL-4、IL-α、IL-β 和 IL-γ 等多種誘導(dǎo)細(xì)胞因子，增強(qiáng)T細(xì)胞、LAK細(xì)胞和NK細(xì)胞殺傷腫瘤作用[23]。

本研究顯示，元胡中高劑量組促進(jìn)乳腺癌荷瘤小鼠免疫器官的臟器指數(shù)（P＜0.01），上調(diào)G-CSF、TGF-β1、IL-10等腫瘤相關(guān)炎癥因子的表達(dá)和CD3陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量，促進(jìn)腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移，表現(xiàn)與腫瘤免疫治療出現(xiàn)的細(xì)胞因子風(fēng)暴類(lèi)似。細(xì)胞因子在免疫反應(yīng)中發(fā)揮著巨大作用，但細(xì)胞因子風(fēng)暴卻是免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子過(guò)量產(chǎn)生的現(xiàn)象，是腫瘤細(xì)胞免疫治療中最主要的一個(gè)不良反應(yīng)。由于腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1、IL-6、IL-12、干擾素-α（IFN-α）、IFN-β、IFN-γ、人單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）和IL-8等細(xì)胞因子，大量釋放，引起機(jī)體出現(xiàn)呼吸衰竭和多器官衰竭等，會(huì)顯著提高患者死亡率。元胡中高劑量顯著促進(jìn)荷瘤機(jī)體免疫反應(yīng)，同時(shí)增加乳腺癌的增殖和轉(zhuǎn)移，有鑒于此，在元胡止癌痛的臨床應(yīng)用中，應(yīng)注意用藥劑量或配伍使用。元胡在乳腺癌轉(zhuǎn)移中作用的具體機(jī)制尚有待進(jìn)一步探索。