貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療晚期宮頸癌臨床療效研究

馮燕 肖琪琳

（1河南省鄭州市人民醫(yī)院 鄭州 450000；2河南省洛陽市中心醫(yī)院 洛陽 450001）

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤，全球每年被診斷為宮頸癌的患者近500萬人[1]。在腫瘤患者中，宮頸癌發(fā)生率位居第2位，其中鱗癌約占宮頸癌的80%，腺癌約占15%～18%[2]。有報(bào)道表明宮頸癌發(fā)生率呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者生命健康[3]。宮頸癌傳統(tǒng)治療手段包括手術(shù)切除及放化療，但晚期宮頸癌瘤體較大，且向組織器官浸潤、轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除聯(lián)用化療不能完全控制腫瘤生長及病灶轉(zhuǎn)移，特別是針對(duì)晚期宮頸癌，單一的化療療效欠佳[4]。隨著對(duì)腫瘤細(xì)胞的進(jìn)一步研究，人們對(duì)于宮頸癌治療的關(guān)注點(diǎn)向靶向聯(lián)合化療集中。有研究顯示靶向聯(lián)合化療治療宮頸癌安全、有效，已逐漸成為宮頸癌治療的一種趨勢(shì)[5]。貝伐珠單抗是一種抑制血管生長的分子靶向藥物，近年來常用于治療晚期宮頸癌。吉西他濱是常用化療藥物，可有效降低腫瘤患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。美國國立癌癥研究所曾將吉西他濱化療聯(lián)合靶向治療作為有高危因素宮頸癌的治療手段[6]。本研究旨在探討貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱對(duì)晚期宮頸癌患者臨床療效、安全性及生活質(zhì)量的影響，為臨床治療晚期宮頸癌提供一定的價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年9月～2017年9月我院收治的80例晚期宮頸癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均經(jīng)B超、病理確診；（2）內(nèi)分泌及凝血功能正常者；（3）非妊娠期、哺乳期者；（4）神志清楚，依從性良好者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心腦、肝腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重?fù)p傷者；（2）過敏體質(zhì)者；（3）嚴(yán)重精神疾病者；（4）不能嚴(yán)格遵醫(yī)囑者；（5）正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)而影響本次觀測(cè)結(jié)果者。80例患者按照治療方式不同分為對(duì)照組與觀察組，各40例。對(duì)照組年齡平均為（57.13±4.76）歲；病程平均為（2.65±0.59）年；大學(xué)及以上學(xué)歷6例，高中12例，初中14例，小學(xué)6例，文盲2例。觀察組年齡平均為（56.72±4.28）歲；病程平均為（2.92±0.16）年；大學(xué)及以上學(xué)歷7例，高中11例，初中13例，小學(xué)6例，文盲3例。兩組一般資料比較無差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 患者完善相關(guān)檢查后，對(duì)照組予吉西他濱（國藥準(zhǔn)字H20030104）單藥治療，化療第1、8天靜滴1 000 mg/m2；觀察組在使用吉西他濱基礎(chǔ)上加貝伐珠單抗（國藥準(zhǔn)字S20120069）治療，化療前1 d靜滴7.5 mg/kg，吉西他濱用法用量同對(duì)照組，3周1次為1個(gè)周期。兩組均治療4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo) （1）臨床療效：根據(jù)《實(shí)體瘤RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》，分完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）及進(jìn)展（PD），總有效率（RR）為 CR加上PR，控制率（DCR）為CR加上PR再加上SD[7]。（2）安全性：包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、肝功能異常情況；不良反應(yīng)：根據(jù)WHO毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，按照程度分Ⅰ～Ⅴ級(jí)，Ⅲ級(jí)以上表明出現(xiàn)了嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。（3）生活質(zhì)量評(píng)價(jià)：采用Spitzer指數(shù)，包括健康狀況、勞動(dòng)能力、日常生活、精神狀況及親人照顧5個(gè)方面，每項(xiàng)0～10分，分?jǐn)?shù)越高，生活質(zhì)量預(yù)后越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料采用（±s）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率為62.5%、臨床控制率為90.0%，顯著高于對(duì)照組的37.5%和 57.5%（P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組WBC、PLT及ALT比較 觀察組治療前后 WBC、ALT 比較無顯著差異（t=0.76、1.43，P＞0.05），觀察組治療前后PLT比較有顯著差異（t=5.92，P＜0.05）；對(duì)照組治療前后 PLT、ALT比較有顯著差異（t=4.85、3.29，P＜0.05），對(duì)照組治療前后WBC比較無顯著差異（t=0.85，P＞0.05）；觀察組ALT能治療后異常上升水平顯著低于對(duì)照組（t=5.62，P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組血WBC、PLT及肝功能比較（±s）

表2 兩組血WBC、PLT及肝功能比較（±s）

?

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生比較 觀察組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為10.0%，顯著低于對(duì)照組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率40.0%，差異顯著有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.43，P＜0.05）。見表 3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生比較[例（%）]

2.4 兩組Spitzer指數(shù)比較 治療前，兩組Spitzer指數(shù)無顯著差異（P＞0.05）；治療后，兩組Spitzer指數(shù)均顯著高于治療前（P＜0.05），觀察組Spitzer指數(shù)顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組Spitzer指數(shù)比較（分，±s）

表4 兩組Spitzer指數(shù)比較（分，±s）

?

3 討論

宮頸癌是一種婦科惡性腫瘤，是生長在宮頸管或子宮陰道部位的腫瘤，發(fā)病率僅次于乳腺癌，死亡率排名女性腫瘤第3位[8]。即使宮頸癌患者接受較為全面系統(tǒng)的治療后，仍有部分患者存在復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的可能，致該類患者因此而終結(jié)生命。宮頸癌的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，多數(shù)學(xué)者發(fā)現(xiàn)它可能與早婚早育、性生活紊亂有關(guān)[9]。該病由于早期缺乏典型癥狀，就診時(shí)多已處中晚期，預(yù)后較差。目前晚期宮頸癌治療以化療為主，雖然能夠延長患者生存期，但預(yù)后較差。晚期宮頸癌患者如何選擇合適治療對(duì)延長生存期、提高生活質(zhì)量意義重大。有研究認(rèn)為腫瘤血管與宮頸癌產(chǎn)生、病變有密切關(guān)系，它為腫瘤生長提供了需要的血供，將營養(yǎng)運(yùn)入，代謝產(chǎn)物運(yùn)出，為腫瘤擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移提供了條件[10]。有學(xué)者應(yīng)用抗血管內(nèi)皮生長因子靶向藥物治療晚期宮頸癌，具體以腫瘤血管為靶點(diǎn)進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在與腫瘤血管新生有關(guān)的因子中，VEGF最為顯著[11]。在正常組織中VEGF低表達(dá)，在腫瘤血管新生中呈現(xiàn)高表達(dá)，因而VEGF可作為治療晚期宮頸癌的理想靶點(diǎn)?；诖?，貝伐珠單抗應(yīng)運(yùn)而生。

貝伐珠單抗是一種抗VEGF單克隆抗體，靶向VEGF可有效抑制腫瘤血管的生成，機(jī)制如下：通過與血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合來抑制生物活性、內(nèi)皮細(xì)胞分裂，從而增加對(duì)血管的通透性，使腫瘤缺血壞死，阻止腫瘤新生，減少新生血管，抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[12]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗可以通過內(nèi)皮細(xì)胞蛋白水解分解代謝，而不需要經(jīng)過肝腎清除，毒副作用少，安全性高。有研究顯示貝伐珠單抗與吉西他濱聯(lián)合治療，能夠顯著提高療效，抑制腫瘤血管的形成。Burger RA等[13]研究表明，貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)性宮頸鱗癌有效，且耐受性好。但是貝伐珠單抗費(fèi)用相對(duì)較高，如果患者本身缺乏一定的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)，通常很難負(fù)擔(dān)起此藥所需的費(fèi)用。這就提醒臨床工作者在研究治療方案時(shí)，需要對(duì)患者的自身情況進(jìn)行綜合考慮，建立個(gè)體化的方案，具體情況具體分析。

本研究發(fā)現(xiàn)：（1）觀察組總有效率為62.5%、臨床控制率為90.0%均顯著高于對(duì)照組的45.0%和57.5%，說明貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療晚期宮頸腺癌患者療效優(yōu)于單用吉西他濱化療，這可能和晚期宮頸癌局部浸潤范圍較大，對(duì)單純化療不敏感有關(guān)。單純化療用于治療亞臨床及微小的轉(zhuǎn)移灶療效不佳，然而這些病灶就成為化療后腫瘤再次擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的源泉。（2）觀察組治療前后WBC、ALT比較無顯著差異；觀察組治療前后PLT比較有顯著差異，對(duì)照組治療前后PLT、ALT比較有顯著差異，對(duì)照組治療前后WBC無顯著差異；觀察組ALT治療后異常上升顯著低于對(duì)照組，提示貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱、單用吉西他濱抗癌均對(duì)患者PLT有不同程度的影響，但貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱比單用吉西他濱對(duì)WBC、ALT影響小，安全性更好，表明貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療晚期宮頸腺癌患者的毒副作用相對(duì)較小，安全性較高。（3）觀察組嚴(yán)重不良反應(yīng)率為10.0%，顯著低于對(duì)照組的40.0%，兩組均有不良反應(yīng)，但貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療的患者出現(xiàn)Ⅲ級(jí)以上嚴(yán)重不良反應(yīng)率明顯低于單藥吉西他濱治療者，表明貝伐珠單抗可有效減輕不良反應(yīng)嚴(yán)重程度，不易加重毒副作用，與部分報(bào)道結(jié)果相一致[14～16]，這就說明本研究結(jié)果具有較高的合理性和可靠性，具有一定的參考價(jià)值。（4）治療后，兩組Spitzer指數(shù)均顯著高于治療前，觀察組治療后Spitzer指數(shù)顯著高于對(duì)照組，考慮是由于貝伐珠單抗能有效增加血管通透性，利于其他藥物吸收，促進(jìn)殺傷腫瘤細(xì)胞作用，改善預(yù)后。單藥吉西他濱化療，預(yù)后不理想。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療晚期宮頸腺癌臨床療效優(yōu)于吉西他濱單藥治療，且療效肯定，并發(fā)癥少、安全性較高，能有效提高患者生活質(zhì)量。