吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑、地塞米松方案治療NHL的療效分析

巫進(jìn)明 詹昱 曲佳 馮可欣 楊郁青 譚明珠

（廣東省廣州市第十二人民醫(yī)院血液科 廣州 510620）

非霍奇金淋巴瘤（NHL）為臨床常見(jiàn)血液惡性疾病，起源于T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞或自然殺傷（NK）細(xì)胞，其病變主要發(fā)生在胸腺、脾臟、淋巴結(jié)等淋巴器官，也可發(fā)生在淋巴結(jié)、淋巴組織和器官以外的淋巴造血系統(tǒng)[1]。目前NHL發(fā)病原因尚不明確，可能與遺傳因素、細(xì)菌感染、病毒感染、免疫功能異常相關(guān)。目前治療侵襲性B細(xì)胞來(lái)源NHL（B-NHL）的一線方案為CHOP方案（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松）和R-CHOP方案（美羅華、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松），完全緩解率可達(dá)50%～70%，但仍有30%～50%患者最終復(fù)發(fā)[2]。且T淋巴細(xì)胞NHL（T-NHL）較B-NHL的預(yù)后更差。復(fù)發(fā)、難治性NHL的治療仍是臨床上的一個(gè)難題，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案。研究顯示[3]，GLD方案治療NHL的近期療效理想，是一個(gè)值得進(jìn)一步驗(yàn)證的補(bǔ)救性化療方案。對(duì)此，本研究旨在探討GLD方案治療NHL的有效性和安全性。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院血液科2014年1月～2016年1月收治的10例NHL患者為研究對(duì)象，均經(jīng)免疫組化在內(nèi)的組織病理學(xué)確診，符合2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的NHL診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中，男7例，女3例；年齡 60～88歲，平均年齡（69.13±5.25）歲；T細(xì)胞淋巴瘤4例，復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞淋巴瘤6例；分期：Ⅰ/Ⅱ期3例，Ⅲ/Ⅳ期7例；淋巴瘤國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）：0～1分 4例，2分 2例，3分 3例，4～5分1例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 所有患者均給予GLD方案治療。吉西他濱（國(guó)藥準(zhǔn)字 H20123341）1 000 mg/m2，靜脈滴注，第1～8天；奧沙利鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字H20093811）130 mg/m2，第1天；地塞米松（國(guó)藥準(zhǔn)字H20113234）20 mg/d，靜脈滴注，第 1～4 天；21 天為1個(gè)周期，連用2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。化療前常規(guī)行血常規(guī)、心電圖、肝腎功能檢查，化療期間予以止吐、水化、利尿、堿化尿液等處理。

1.3 觀察指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn) （1）近期療效參照WHO制定的實(shí)體瘤近期客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解（CR）：所有靶病灶消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4周；部分緩解（PR）：病灶最大徑之和縮小≥30%，至少維持4周；穩(wěn)定（SD）：病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD；進(jìn)展（PD）：病灶最大徑之和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率（DCR）=（SD+PR+CR）/總例數(shù)×100%；客觀有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。（2）參照WHO抗癌藥急性毒性反應(yīng)分度分級(jí)，分為0～Ⅳ級(jí)，評(píng)價(jià)患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況。（3）總生存期（OS）為患者開(kāi)始化療至末次隨診或死亡時(shí)間；無(wú)疾病進(jìn)展期（PFS）為患者開(kāi)始化療獲得穩(wěn)定至腫瘤開(kāi)始進(jìn)展或死亡的時(shí)間。隨訪時(shí)間為化療結(jié)束始至死亡、失訪或隨訪確定的隨訪截止日期。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料以%表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，行t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 GLD方案治療近期療效 本組10例患者均完成2個(gè)治療周期，可評(píng)價(jià)近期療效。見(jiàn)表1。

表1 GLD方案治療近期療效[例（%）]

2.2 GLD方案治療遠(yuǎn)期療效 隨訪2年，截止日期為 2018年 1月 30日，10例患者中死亡 4例（40.00%），存活5例（50.00%），失訪1例（10.00%），無(wú)進(jìn)展2例（20.00%）。6例患者可評(píng)價(jià)PFS，中位OS為9.5個(gè)月（95%CI：7.8～34.2個(gè)月），中位PFS為5個(gè)月（95%CI：0～17.7個(gè)月）。

2.3 GLD方案化療毒副反應(yīng) 未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡，毒副作用反應(yīng)較小，主要為胃腸道反應(yīng)Ⅰ級(jí)、周?chē)窠?jīng)毒性Ⅰ級(jí)、肝功能異常Ⅰ～Ⅱ級(jí)、血小板減少Ⅱ～Ⅳ級(jí)、貧血Ⅰ～Ⅱ級(jí)、中性粒細(xì)胞減少Ⅰ～Ⅳ級(jí)，均經(jīng)托烷司瓊、昂丹司瓊、血小板生成因子、粒細(xì)胞集落刺激因子等對(duì)癥處理后可耐受。見(jiàn)表2。

表2 GLD方案化療毒副反應(yīng)

3 討論

以CHOP或R-CHOP方案為主的綜合治療被認(rèn)為是治療侵襲性NHL的最佳方案，其完全緩解率為50%～70%，但仍有約一半的的患者成為復(fù)發(fā)或難治性NHL，預(yù)后較差。研究顯示[4]，利妥昔單抗聯(lián)合方案能降低B-NHL的治療難治率，但對(duì)這部分復(fù)發(fā)、難治性B-NHL患者仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。且T-NHL較B-NHL侵襲性更強(qiáng)，預(yù)后更差，其對(duì)CHOP方案多不敏感。目前復(fù)發(fā)難治的侵襲性NHL的二線、三線挽救治療方案較多，如GDP（吉西他濱、順鉑、地塞米松）、DICE（塞米松、異環(huán)磷酞胺、順鉑、依托泊苷）、GEMOX（吉西他濱、奧沙利鉑）、DHAP（順鉑、阿糖胞苷、地塞米松）、ESHAP（依托泊苷、甲潑尼松、阿糖胞苷、順鉑）等，但仍缺乏一種公認(rèn)的首選方案。

吉西他濱是一種新型的脫氧胞苷類似物，為細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，對(duì)復(fù)發(fā)難治性NHL患者具有一定效果，且毒副反應(yīng)輕微。奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥物，其抗腫瘤作用與順鉑相似，但其毒副作用較順鉑輕微，且與順鉑無(wú)交叉耐藥。研究顯示[5]，奧沙利鉑治療難治性NHL效果確切，對(duì)順鉑耐藥的患者也有明顯療效，且與吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同抗腫瘤作用。地塞米松屬腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，是細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥物，具有免疫抑制活性、抗過(guò)敏、抗炎及溶淋巴等作用，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）已將其與吉西他濱聯(lián)合鉑類方案作為NHL的二線推薦方案。

施小梅等[6]研究表明，GLD方案治療NHL的DCR、ORR分別為62.9%、54.1%。本研究結(jié)果顯示，GLD方案治療NHL的DCR為60.00%，ORR為50%，略低于上述研究，考慮可能與病例數(shù)及病例分期的不同有關(guān)。研究結(jié)果還顯示，本組未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡，毒副作用反應(yīng)較小，對(duì)癥處理后可耐受。說(shuō)明GLD方案治療NHL具有一定的安全性。綜上所述，GLD方案治療NHL具有較好的近期療效，毒副反應(yīng)較輕，可耐受，值得進(jìn)一步行多中心、大樣本的臨床研究。