經(jīng)顱直流電刺激治療帕金森病認知障礙的研究進展①

顧彬，王強,3，雷幸幸，宋魯平,3

1.首都醫(yī)科大學康復醫(yī)學院，北京市100068；2.中國康復研究中心北京博愛醫(yī)院，北京市100068；3.神經(jīng)損傷與康復北京市重點實驗室，北京市100068

隨著人口老齡化加劇，老年神經(jīng)退行性疾病嚴重影響人類健康，帕金森病(Parkinson's disease,PD)是僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的神經(jīng)退行性病，特征為中腦黑質致密部多巴胺神經(jīng)元進行性退變、神經(jīng)膠質增生以及出現(xiàn)路易小體[1]，臨床表現(xiàn)分運動癥狀(運動遲緩、肌肉僵硬、靜止性震顫、姿勢步態(tài)障礙等)和非運動癥狀(認知情緒障礙、睡眠障礙、疼痛疲勞等)，最常見的非運動癥狀即為認知功能障礙。

有研究表明，帕金森病發(fā)病早期即可表現(xiàn)為輕度認知功能障礙(PD with mild cognitive impairment,PD-MCI)，發(fā)生率約42.5%[2]；約80%帕金森病患者最終發(fā)展成癡呆(PD with dementia,PDD)，PDD在帕金森病患者中發(fā)生率約24%～31%[3]。帕金森病認知障礙嚴重影響患者日常生活活動能力(activities of daily living,ADL)、生活質量和社會功能，給患者帶來極大痛苦，增加患者致殘率、病死率，增加家庭、社會負擔[4]，認知障礙也是帕金森病患者及其照護者最怕見到的并發(fā)癥之一[5]。

經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)能可逆性調節(jié)神經(jīng)元活性而不引起組織損傷[6]，是一種安全有效、便于攜帶且容易操作的非侵入式神經(jīng)調控技術，為帕金森病認知障礙治療打開了一扇窗口。

1 帕金森病認知障礙

1.1 認知域損害

帕金森病認知障礙早期常表現(xiàn)為PD-MCI。一項長達15～18年的帕金森病患者隨訪顯示[7]，帕金森病患者有認知障礙的比例達40%。PD-MCI表現(xiàn)出多個認知域損害，既有皮質性認知功能(延遲記憶和言語)損害，也有皮質下認知功能(視空間、注意和執(zhí)行能力等)障礙[8]。多項研究發(fā)現(xiàn)[9-11]，PD-MCI在計算與注意、視空間和執(zhí)行功能、延遲記憶等認知領域損害嚴重，在抽象思維、語言、命名及定向力等認知域也有損傷。也有研究認為[12]，PD-MCI可能有單個或多個認知領域損傷，執(zhí)行功能和記憶功能障礙首先出現(xiàn)也最突出，且執(zhí)行功能障礙的發(fā)生率比記憶障礙高。

PDD多伴有皮質功能損害，但主要表現(xiàn)為額葉皮質下功能障礙，如記憶障礙、視空間障礙、定向障礙、思維遲鈍及執(zhí)行功能障礙等。PDD執(zhí)行功能、視覺和視空間能力障礙較AD患者突出且更嚴重，但詞語記憶、視覺記憶損傷較AD輕微[13]。

1.2 可能的相關神經(jīng)機制

1.2.1 神經(jīng)遞質紊亂

神經(jīng)生化機制研究證實，帕金森病是由于黑質紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)元顯著減少所致，腦內多巴胺減少可造成注意力減退、記憶力下降及執(zhí)行功能受損；同時其他神經(jīng)遞質，如乙酰膽堿(降低與延遲記憶及注意力減退相關)、去甲腎上腺素(減少引起注意力和學習力下降)、5-羥色胺(傳遞受抑制可表現(xiàn)執(zhí)行功能障礙)也有改變[14]。谷氨酸和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)水平也有改變[15]。谷氨酸活性異常增加可導致學習、記憶和執(zhí)行功能受損；而GABA被認為具有拮抗興奮毒性、抗凋亡等神經(jīng)保護作用[16]。

1.2.2 皮質萎縮

帕金森病患者雙側大腦半球均有灰質萎縮，但多在左半球，且集中在額葉、頂葉、顳葉、扣帶回、小腦等，PD-MCI和PDD患者萎縮范圍更廣[17]。PDD患者額葉和顳葉萎縮程度較健康對照和非癡呆患者明顯加重，由此推測PDD患者的認知障礙具有病理形態(tài)學基礎[18]。PD-MCI患者存在雙側顳葉、左側額葉及島葉皮質萎縮[19]。也有研究發(fā)現(xiàn)[20]，PD-MCI患者存在廣泛的灰質體積減小區(qū)域，包括雙側額葉、左側海馬區(qū)域及扣帶回。前額葉等腦區(qū)與執(zhí)行功能、工作記憶、注意力等認知功能有關，承擔更高水平的整合功能；其中海馬和海馬旁回與人類的學習和記憶密切相關，在長時記憶，特別是情節(jié)記憶的儲存和再現(xiàn)中發(fā)揮作用。

1.2.3 異常蛋白沉積

帕金森病、多系統(tǒng)萎縮和路易體癡呆都屬于α-共核蛋白病，它們的病理特征是α-突觸核蛋白沉積在神經(jīng)組織中并形成路易小體[21]。因此，PDD與路易體癡呆存在類似的臨床表現(xiàn)，如執(zhí)行功能障礙、注意力降低、記憶力減退、視空間和定向力下降等[22]。

1.3 認知障礙對帕金森病患者的影響

認知障礙與運動障礙息息相關。Braak等[23]提出帕金森病病理分期，其中Braak 3期涉及中腦黑質致密區(qū)、前腦基底部大細胞核團及豆狀核等，患者表現(xiàn)出運動障礙(震顫、肌肉僵硬和運動遲緩等)；隨病理進展，由低位腦干向上侵犯，4期時，前腦皮層、扣帶回和海馬旁回等皮層結構受到累及，患者出現(xiàn)認知功能障礙，運動障礙也隨之惡化，提示可能存在某種共同發(fā)病機制同時影響認知障礙和運動障礙。有研究表明[24]，運動遲緩與工作記憶相關，而中軸癥狀與情景記憶及視空間能力有關；還有研究發(fā)現(xiàn)[25]，大多數(shù)PD-MCI患者運動障礙首先累及左側肢體，這可能與右半球在空間定向、記憶、信息處理、概括綜合能力等方面的優(yōu)勢有關。

認知障礙影響ADL、生活質量、情緒和睡眠等。王圣龍等[26]對175例帕金森病患者進行研究，發(fā)現(xiàn)運動障礙隨認知障礙加重而加重，且隨著認知障礙的加重，患者整體精神狀態(tài)、情緒、睡眠和自主神經(jīng)功能障礙等也越來越嚴重，影響患者的ADL和生活質量。帕金森病認知障礙在加劇患者痛苦的同時，還加大了照護的難度，也加重家庭和社會負擔。

2 tDCS影響帕金森病認知功能的機制

tDCS有陽性和陰性兩種電極，可在頭皮特定位點施加微弱電流(1～2 mA)，調節(jié)大腦皮質興奮性。近年來有關tDCS作用機制的研究顯示，tDCS可改變皮質興奮性，影響腦區(qū)局部腦血流，影響皮質興奮/抑制平衡，調節(jié)離子通道，改變突觸性能等[27]。

2.1 改變皮質興奮性

tDCS可改變大腦淺部皮質靜息膜電位狀態(tài)并誘導神經(jīng)元興奮，陽極tDCS可瞬時、顯著增強皮質興奮性，陰極tDCS可降低皮質興奮性[28]。

在皮質功能中，tDCS對初級運動皮質(primary motor cortex或M1)影響的探索最多。陽極作用于M1區(qū)能增加精細運動功能[29]；陰極造成視覺敏感性下降，陽極增加視覺敏感性[30]。Batsikadze等[31]對受試者M1區(qū)分別行2 mA陽極、2 mA陰極、1 mA陽極和假tDCS，發(fā)現(xiàn)1 mA陰極刺激降低皮質興奮性，2 mA陽極刺激增加皮質興奮性。研究發(fā)現(xiàn)，tDCS作用于前額皮質等與注意有關相關腦區(qū)，能影響工作記憶[32]、運動學習[33]和執(zhí)行功能[34]等。

tDCS改變皮質興奮性的確切機制目前尚未闡明，普遍認為，tDCS對神經(jīng)元靜息膜電位的閾下調節(jié)，可誘導N-甲基天冬氨酸(N-methyl-d-aspartate,NMDA)受體功能發(fā)生極性依賴性修飾，影響突觸可塑性[35]，而產(chǎn)生神經(jīng)重塑，增加或減少刺激期間的皮質興奮性：陽極tDCS大腦皮質興奮性增加，陰極tDCS減弱皮質興奮性。

2.2 影響腦區(qū)局部血流量

近紅外腦成像技術顯示，tDCS能顯著增加氧合血紅蛋白含量[36]。動脈自旋標記技術顯示，tDCS能增加腦局部血流量，陽極刺激增加17.1%，陰極刺激增加5.6%；但刺激后，陽極附近腦血流量增加，而陰極附近腦血流量降低[37]。還有研究表明，tDCS陽極刺激可使腦血管舒張，并能保持較長時間[38]；刺激后0.5 h，大腦皮層血流量仍顯著增加[39]。

綜上，tDCS可影響帕金森病患者的腦局部血流量，進而影響腦功能。

2.3 改變突觸性能

tDCS可通過閾下調節(jié)神經(jīng)元靜息膜電位、修飾NMDA受體、改變GABA活性、調節(jié)中間神經(jīng)元等途徑，改變突觸性能[40]。磁共振波譜研究發(fā)現(xiàn)[41]，陽極tDCS可使GABA濃度降低，GABA為一種抑制性神經(jīng)遞質，其濃度影響運動記憶和學習能力。

3 tDCS在帕金森病認知障礙的臨床應用

Fregni等[42]最早將tDCS應用于帕金森病治療。應用陽極tDCS對M1區(qū)進行刺激，可明顯改善患者統(tǒng)一帕金森病評定量表(Unified Parkinson's Disease Rating Score,UPDRS)評分。相對于tDCS改善帕金森病運動癥狀(尤其是步態(tài))的研究，tDCS改善認知障礙的研究較少?，F(xiàn)總結于表1[43-52]。

當前tDCS對帕金森病患者常用的刺激靶點有M1區(qū)、左側背外側前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)和右側DLPFC[34]。其中刺激左側DLPFC能改善工作記憶[32]，刺激右側DLPFC增強概率序列學習效果，改善執(zhí)行功能[34]；刺激M1區(qū)可改善注意力，改變分配意愿[47]，可能機制是M1區(qū)在動作序列學習過程中起重要作用。認知功能的改善也可促進步態(tài)等運動癥狀改善。

此外，常用的刺激部位還有小腦。小腦下部承擔空間工作記憶(獨立于運動執(zhí)行)，小腦齒狀核腹側參與高級認知功能[53]。由于小腦與高級認知功能相關，推測帕金森病患者的小腦萎縮可能導致認知功能障礙降低；tDCS對小腦和M1的刺激可改善帕金森病患者左旋多巴誘導的運動障礙[45]。另外tDCS結合藥物治療[52]效果可能會更好。重復tDCS[51]是一種新的治療方法。俞雪鴻等[54]使用重復tDCS刺激帕金森病模型大鼠，明顯降低其在旋轉運動中的平均轉速，陰極刺激效果較陽極刺激更好。

4 安全性與局限性

在安全性方面，tDCS使用微弱電流，閾下調節(jié)皮質淺部神經(jīng)元靜息電位，并未誘導動作電位，不會誘發(fā)癲癇發(fā)作，安全性較高。Poreisz等[55]觀察102例受試者，發(fā)現(xiàn)治療過程中最可能的不良反應是電極部位輕度刺痛和瘙癢；治療后最常見的不良反應是頭疼和惡心，受試者均能忍受，不影響安全。使用MRI觀察安全模式使用tDCS刺激后30 min和1 h腦內變化，沒有發(fā)現(xiàn)腦組織受損、血腦屏障破壞或腦結構改變等發(fā)生[56]。

為了增加安全性，治療師應做好充分準備并監(jiān)督整個過程，嚴格遵循tDCS設備制造商或實驗室建議的所有安全措施，對于重復tDCS，兩次之間間隔足夠大可以避免不良反應的累積效應[57]。

帕金森病認知功能障礙較運動癥狀起病隱匿，且隨著認知障礙加重會進一步加重運動癥狀；tDCS在運動皮質(尤其是M1區(qū))的研究較多，而在其他皮質功能方面研究較少；相對于tDCS在AD方面的研究，PDD的研究應用更少。

影響tDCS療效的因素較多，例如刺激部位、刺激電流強度、電極大小和形狀、刺激處于“開”或“關”期等都可能影響治療效果。tDCS的空間分辨率較低，刺激靶點選擇主要基于腦電圖的國際10-20系統(tǒng)，基本是基于腦區(qū)，無法進行更精確的定位。

當前尚無全面分析帕金森病行為癥狀-認知障礙-腦網(wǎng)絡改變之間多維映射關系的理論，也沒有建構帕金森病特定認知障礙的腦改變基礎圖譜，無法為tDCS精準有效選擇靶點提供理論支撐。此外，評價指標多是從功能角度，如能更多應用多模態(tài)磁共振成像和腦電技術采集腦數(shù)據(jù)，可以更客觀地評估tDCS效果，分析其作用機制。

綜上所述，tDCS可明顯影響帕金森病認知功能，進而改善患者ADL和生活質量，而且具有安全有效、易操作、便攜、價廉等優(yōu)勢，相信未來會廣泛應用于帕金森病認知障礙的臨床實踐中。

表1 近年tDCS改善帕金森病認知功能的相關研究