氫嗎啡酮鞘內(nèi)自控鎮(zhèn)痛治療難治性癌痛的臨床研究

王偉寧 陳曉彤 陳付強 于 洋 孫明潔

（1單縣中心醫(yī)院疼痛科，單縣274300； 2濟寧醫(yī)學院臨床學院，濟寧272067；3青島市市立醫(yī)院疼痛科，青島266011）

難治性癌痛[1]是病人和醫(yī)生所面對的一個棘手的問題，嗎啡作為經(jīng)典的三階梯鎮(zhèn)痛藥物在治療中重度癌性疼痛方面發(fā)揮重要的作用，癌癥晚期病人常需要口服大劑量嗎啡來鎮(zhèn)痛，導致過度鎮(zhèn)靜、惡心嘔吐、便秘、免疫抑制等一系列的不良反應(yīng)。氫嗎啡酮 (hydromorphone,HM)為一種半合成的阿片類藥物，為嗎啡的替代藥物，其6 位酮基基團和7、8 位上的氫化雙鍵結(jié)構(gòu)，使得其鎮(zhèn)痛強度為嗎啡的5～10倍，脂溶性為嗎啡的10倍[2]。國外關(guān)于氫嗎啡酮替代嗎啡治療的研究比較早，Hale等在研究中發(fā)現(xiàn)口服等效鎮(zhèn)痛強度的氫嗎啡酮替代口服嗎啡能有效的降低癌痛病人的疼痛強度和爆發(fā)痛的發(fā)生頻率[3]，Vandenbossche等在研究中發(fā)現(xiàn)氫嗎啡酮呼吸抑制率低于嗎啡[4]，Han等一項前瞻性的研究指出氫嗎啡酮能夠有效的緩解其他藥物不能控制的疼痛[5]。國內(nèi)氫嗎啡酮上市較晚，臨床應(yīng)用相關(guān)文獻相對較少，曾錚等在一篇Meta分析中指出鹽酸氫嗎啡酮注射液可治療慢性疼痛，其對癌性疼痛病人的治療效果可能優(yōu)于其他阿片類鎮(zhèn)痛藥物[6]。在我國關(guān)于氫嗎啡酮鞘內(nèi)應(yīng)用的相關(guān)研究尚不足，本研究對40例口服大劑量嗎啡疼痛控制不佳的難治性癌痛病人，經(jīng)鞘內(nèi)持續(xù)輸注氫嗎啡酮治療后進行相關(guān)指標的自身對照研究，來探討氫嗎啡酮鞘內(nèi)持續(xù)輸注鎮(zhèn)痛用于難治性癌痛治療的療效與安全性以及對難治性癌痛病人免疫狀態(tài)的影響，現(xiàn)報道如下。

方 法

1.一般資料

本研究已獲青島市立醫(yī)院倫理委員會批準，所有病人均知情同意并簽署《鞘內(nèi)植入鎮(zhèn)痛知情同意書》。選擇青島市立醫(yī)院疼痛科自2016年1月至2016年12月因癌性疼痛住院治療的病人40例，其中男性17例，女性23例，年齡跨度41～72歲，均為漢族，所選病人均是經(jīng)常規(guī)治療方法無法緩解或由于無法耐受口服大量阿片類藥物所引起的不良所應(yīng)的難治性癌痛病人。

篩選標準：①口服嗎啡劑量超過200 mg/d，疼痛控制不滿意；②VAS評分＞ 5分以上的病人，或者爆發(fā)痛＞ 3次/天；③病人在圍鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛期未進行放化療及應(yīng)用影響機體免疫功能的藥物；④無嚴重感染、呼吸功能不全等，無意識障礙病人；⑤無過敏性疾病、非過敏體質(zhì)者、無麻醉藥品過敏史、非惡性高熱遺傳史者；⑥無脊椎畸形、非腫瘤顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，能耐受蛛網(wǎng)膜下腔置管操作者；⑦無鞘內(nèi)穿刺置管手術(shù)禁忌證；⑧無中樞感染及嚴重全身性感染，無凝血功能障礙，無嚴重肝腎功能損害病人：腎功能損害(肌酐大于704 μmol/l)，肝功能損害（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶大于400 IU/L）；⑨無蛛網(wǎng)膜下腔梗阻；⑩非嗎啡類藥物的禁忌證病人，如消化道穿孔、腸梗阻等禁忌證。

排除標準：有嚴重的心、肝、腎及呼吸功能障礙病人；神志不正常，不能客觀描述癥狀，不能主動配合的病人；有阿片類藥物過敏史病人；病人拒絕簽字。

2.方法

（1）操作步驟

在影像引導下行鞘內(nèi)輸注港植入術(shù)，術(shù)前常規(guī)禁飲食，病人入室后開放靜脈通道，常規(guī)監(jiān)測血壓、心電圖、血氧飽和度、脈搏。病人取側(cè)臥位，經(jīng)C形臂正位透視確定穿刺點L3/4間隙，L4椎體棘突旁開0.5 cm為穿刺點，常規(guī)消毒鋪巾，采用1%利多卡因行局部麻醉，在C形臂正位透視引導下與脊柱平面呈45°進行穿刺，突破黃韌帶后進入硬膜外間隙，繼續(xù)進針穿透硬膜即可見腦脊液沿穿刺針溢出，收集腦脊液樣本做腦脊液相關(guān)檢查。在C形臂引導下進行蛛網(wǎng)膜下腔置管，避免導管在鞘內(nèi)打折、繞圈。根據(jù)病人病變情況將導管頭端置于相應(yīng)的椎體平面：如上腹部臟器的病變導管頭端可置于T6-T8椎體平面；下腹部盆腔的病變宜將導管頭端置于T10平面。在確定導管頭端位置無誤后，在穿刺點處切開皮膚，于腋前線平肋弓處切開皮膚，鈍性分離皮下組織用于埋置輸液港，采用專用隧道針自穿刺點到輸注港埋置處(腋中線平肋弓水平)做一皮下通道，將鞘內(nèi)導管通過隧道針由穿刺點引導至輸注港埋置處，保留合適長度的導管后將鞘內(nèi)導管與輸液港相連接，連接完畢后固定輸注港，充分止血后縫合。采用無損傷蝶形針垂直插入輸注港硅膠隔膜，將配好的外掛PCA泵與蝶形針相連接。

（2）鞘內(nèi)藥物的使用與管理

將鹽酸氫嗎啡酮用0.9%氯化鈉注射液配制成為濃度0.1 mg/ml的溶液，將病人每日口服嗎啡的藥物劑量按照5:1換算為口服氫嗎啡酮的劑量[7]，每日鞘內(nèi)氫嗎啡酮的初使劑量按照口服劑量的1/300給予[8]，2012年P(guān)ACC鞘內(nèi)藥物輸注鎮(zhèn)痛和管理多學科專家共識中鞘內(nèi)氫嗎啡酮建議治療初始劑量為0.02～0.5 mg/d，可以作為鞘內(nèi)氫嗎啡酮用量的參考[9]。

在鞘內(nèi)輸注開始后的第1個24 h應(yīng)密切監(jiān)測病人的生命體征，尤其應(yīng)注意病人有無呼吸抑制和意識的改變，并根據(jù)病人的反應(yīng)逐漸調(diào)整給藥速度，并滴定至病人對疼痛控制滿意的水平，每隔24 h根據(jù)病人24 h內(nèi)PCA泵背景劑量總量和病人自控給藥量調(diào)整下個24 h鞘內(nèi)氫嗎啡酮的輸注背景劑量，開始實施鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛后停用其他阿片類鎮(zhèn)痛藥物。

3.觀察項目

檢查并記錄癌性疼痛病人接受鞘內(nèi)治療前(T0)、鞘內(nèi)治療后1天(T1)、鞘內(nèi)治療后1周(T2) VAS疼痛評分，病人不用填寫復(fù)雜的量表，0分代表無痛，10分代表最痛，讓病人在0～10分之間量化疼痛的感覺，醫(yī)生就能根據(jù)標尺的位置給出相應(yīng)的疼痛評分；在病人鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛前(T0)、及鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛后1周(T2)于早晨空腹條件下采集病人外周靜脈血2 ml，行流式細胞儀測定，觀察并記錄淋巴細胞亞群CD3+、細胞活性變化；記錄鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛前(T0)、及鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛后1周 (T2) 的SF-36生活質(zhì)量評分，SF-36量表由美國波士頓健康研究所研制，其全面概括了生理、心理、功能以及主觀感受等多方面的健康概念，具有較高的信效度，1991年被國際生命質(zhì)量評價中心列入測評工具而被方泛應(yīng)用；觀察并記錄病人口服嗎啡鎮(zhèn)痛以及鞘內(nèi)氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛時是否存在便秘癥狀。

4.統(tǒng)計學分析

使用SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，相關(guān)計量資料采用均數(shù)±標準差(±SD)表示，鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛前后數(shù)據(jù)資料對比采用配對樣本均數(shù)的t檢驗，計數(shù)資料的比較采用配對設(shè)計四格表資料的X2檢驗，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1.病人鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛前后VAS評分

氫嗎啡酮鞘內(nèi)自控鎮(zhèn)痛術(shù)后一天(T1)和氫嗎啡酮鞘內(nèi)自控鎮(zhèn)痛術(shù)后1周(T1) VAS疼痛評分均優(yōu)于氫嗎啡酮鞘內(nèi)自控鎮(zhèn)痛前病人口服嗎啡鎮(zhèn)痛狀態(tài)下的VAS評分 (T0)，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.01，見表1）。

表1 鞘內(nèi)治療前后VAS疼痛評分的比較Table 1 Comparison of the VAS before and after intrathecal treatment

2.病人SF-36生活質(zhì)量評分

病人氫嗎啡酮鞘內(nèi)自控鎮(zhèn)痛后一周SF-36生活質(zhì)量評分優(yōu)于鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛前病人口服嗎啡狀態(tài)，氫嗎啡酮鞘內(nèi)自控前后病人SF-36生活質(zhì)量評分有顯著統(tǒng)計學差異（P＜ 0.001，見表2）。

表2 鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛前后SF-36生活質(zhì)量評分的比較Table 2 Comparison of the SF-36 before and after intrathecal treatment

3.鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛對病人淋巴細胞亞群和NK細胞活性的影響

氫嗎啡酮鞘內(nèi)自控鎮(zhèn)痛后1周(T2)的CD3+、以及 NK細胞水平高于氫嗎啡酮鞘內(nèi)自控鎮(zhèn)痛術(shù)前病人口服嗎啡時(T0)，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05，見表3）。

表3 鞘內(nèi)治療前后T細胞亞群和NK細胞活性比較Table 3 Comparison of the the cell counts of T lymphocyte subsets before and after intrathecal treatment

4.鞘內(nèi)治療前后的便秘發(fā)生率

病人鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛后，與術(shù)前口服嗎啡鎮(zhèn)痛相比，持續(xù)鞘內(nèi)輸注氫嗎啡酮便秘發(fā)生率顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.001，見表4)。

表4 病人鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛前后便秘發(fā)生率的比較 (n = 40,υ = 1)Table 4 Comparison of the incidence of constipation before and after intrathecal treatment (n = 40,υ = 1)

討 論

現(xiàn)代醫(yī)學科學的發(fā)展使許多癌癥病人的預(yù)期壽命得到了延長[10]，然而癌性疼痛仍是困擾癌癥晚期病人的主要問題，癌癥病人存活率的不斷增加使癌痛的治療已經(jīng)由短期鎮(zhèn)痛轉(zhuǎn)換為長期的慢性疼痛的治療[11]，嗎啡是癌痛三階梯治療基本藥物，長期使用會導致阿片耐受[12]，導致鎮(zhèn)痛效果降低，不能有效的控制疼痛，癌痛病人往往需要口服大劑量的嗎啡來鎮(zhèn)痛，容易出現(xiàn)隨著藥物劑量增加而不能耐受的不良反應(yīng)。氫嗎啡酮作為嗎啡的替代藥物，其獨特的化學結(jié)構(gòu)使其鎮(zhèn)痛強度為嗎啡的5～10倍，脂溶性為嗎啡的10倍[13]，氫嗎啡酮存在封頂效應(yīng)，血藥濃度能夠保持恒定，減輕隨著給藥劑量增加體內(nèi)血藥濃度過高而帶來的不良反應(yīng)[14]，國外一研究中心發(fā)現(xiàn)，靜脈使用氫嗎啡酮能夠緩解使用其他阿片類藥無效的晚期頑固性癌性疼痛，并且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率[15]，Jeleazcov等也在術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究中，發(fā)現(xiàn)氫嗎啡酮能夠在較小的副作用下提供滿意的鎮(zhèn)痛治療[16]。本研究對病人鎮(zhèn)痛前后VAS疼痛評分進行了自身對照研究，鞘內(nèi)氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛后病人VAS疼痛評分較口服嗎啡有明顯的改善，鞘內(nèi)應(yīng)用氫嗎啡酮具有更高的生物利用度，鞘內(nèi)輸注劑量相當于口服劑量的1/300，使用較小的劑量就能達到病人滿意的鎮(zhèn)痛強度。

生活質(zhì)量指病人完成日?；顒印⑸鐣δ芤约白非髠€人愛好的能力，包括身體、心理、社會功能等諸多方面。疼痛本身可以導致憂慮、焦慮和抑郁，隨著疼痛強度的增高，病人的焦慮、抑郁水平也隨之增高[17]。難治性癌痛病人使用大劑量阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療來帶來的不良反應(yīng)諸如便秘、過度鎮(zhèn)靜等都會導致病人社會功能和整體生活質(zhì)量狀況的下降[18]。He等在一項晚期癌痛病人鎮(zhèn)痛方式的隨機對照研究中發(fā)現(xiàn)，氫嗎啡酮硬膜外應(yīng)用在改善病人疼痛的同時，病人生活質(zhì)量也有顯著性的提高[19]。一項研究表明氫嗎啡酮能夠在有效的降低疼痛強度的同時改善癌癥病人的睡眠障礙和爆發(fā)痛[20]，并且氫嗎啡酮通過血腦屏障的消除半衰期是28 min，遠低于嗎啡的166 min,故與嗎啡相比，過度鎮(zhèn)靜與呼吸抑制發(fā)生率較低[21]。本研究中病人鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛一周后SF36生活質(zhì)量評分各項指標均優(yōu)于口服嗎啡鎮(zhèn)痛狀態(tài)，應(yīng)該得益于鞘內(nèi)氫嗎啡酮治療能達到病人滿意的鎮(zhèn)痛強度，并且明顯降低了便秘的發(fā)生率，相對口服大劑量嗎啡對病人機體及社會功能等各方面影響較小。

機體發(fā)揮抗腫瘤免疫效應(yīng)的主要是T淋巴細胞、NK細胞，T淋巴細胞根據(jù)細胞表面標志分CD4+T細胞和CD8+T細胞，CD4+/CD8+比值常作為衡量機體細胞免疫功能的重要指標[22]，外周血CD4+/CD8+比值的降低反應(yīng)了機體細胞免疫功能的紊亂。NK細胞是一群不同于T淋巴細胞的大顆粒淋巴細胞，為機體免疫防御的第一道防線[23]。嗎啡在發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的同時還對機體的免疫功能產(chǎn)生不良的影響[24]，增加病人對感染性疾病的易感性[25]，嗎啡呈濃度依賴性抑制NK細胞的活性[26]從而影響機體抗腫瘤免疫功能。本研究在病人鞘內(nèi)氫嗎啡酮一周后病人CD4+/CD8+比值與NK細胞活性均較口服嗎啡狀態(tài)有改善，氫嗎啡酮鞘內(nèi)給藥方式，經(jīng)此鞘內(nèi)給藥劑量約相當于口服劑量的1/300，并且氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛強度為嗎啡的5～10倍，鞘內(nèi)給藥方式為局部給藥，在較小的用藥量下就能達到一個理想的鎮(zhèn)痛強度，因可以避免阿片類藥物大劑量全身用藥所引起的免疫抑制從而改善癌痛病人的免疫狀態(tài)。

綜上所述，氫嗎啡酮鞘內(nèi)自控鎮(zhèn)痛治療難治性癌痛相對于口服嗎啡鎮(zhèn)痛方式，在鎮(zhèn)痛和對病人生活質(zhì)量與免疫狀態(tài)的改善以及降低便秘發(fā)生率方面有著明顯的優(yōu)點，本研究也存在著不足的地方，樣本含量較少，癌痛病人出院后隨訪也受到條件的限制，鞘內(nèi)氫嗎啡酮治療癌痛的遠期效果以及對病人生存期的影響還需要深入的跟蹤研究。