炎癥因子在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

徐慧敏 黃傳兵 毛古燧 楊秀飛 王文靜

【摘 要】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與骨質(zhì)疏松癥都屬于臨床常見疾病，骨質(zhì)破壞是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一項重要表現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者常見于繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎引起骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制目前尚未清晰，其中主要包括破骨細(xì)胞分化因子κB受體活化因子配體（RANK）、細(xì)胞核刺激因子受體（RANKL）、護(hù)骨素（OPG）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路系統(tǒng)、炎癥因子及治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物如糖皮質(zhì)激素等，均會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。主要對OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)及炎癥因子如白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-17、IL-4與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松癥發(fā)病中的潛在作用進(jìn)行綜述，以期為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松癥患者提供可能的、有前景的治療途徑。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；骨質(zhì)疏松；炎癥因子；發(fā)病機(jī)制；綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性、進(jìn)行性自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為持續(xù)、多發(fā)的對稱性關(guān)節(jié)炎。RA基本病理改變是血管翳與慢性滑膜炎，最終會導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。RA最典型的臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的雙手、雙腕等小關(guān)節(jié)持續(xù)性、多發(fā)性、對稱性疼痛，晚期會出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形和活動障礙[1]，導(dǎo)致骨和骨骼肌的萎縮，在我國是一種致殘率相當(dāng)高的疾病。HAUGEBERG等[2]在2000年進(jìn)行了首次RA大樣本調(diào)查報道，結(jié)果顯示，RA患者中骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）的發(fā)病率是正常人群的2倍。目前統(tǒng)計，我國約有400～500萬人患有RA，成人臨床患病率大約是0.32%～0.38%，好發(fā)人群是中年女性，約40～50歲。OP是以骨礦物質(zhì)和骨基質(zhì)等比例的減少，骨小梁結(jié)構(gòu)破壞、變細(xì)和斷裂為特征，致使骨的脆性增加以及易發(fā)生骨折的全身性疾病[3]。OP根據(jù)病因可分為3種類型，分別是原發(fā)性O(shè)P、繼發(fā)性O(shè)P和特發(fā)性O(shè)P。在繼發(fā)性O(shè)P中RA占有重要比重[4]，RA繼發(fā)OP伴有骨脆性增加，導(dǎo)致骨折的發(fā)生率增加，降低患者的生活質(zhì)量，增加家庭和社會負(fù)擔(dān)。因此，重視RA患者并發(fā)OP，進(jìn)行正規(guī)的治療十分必要。

1 RA合并OP的發(fā)病機(jī)制

RA合并OP的發(fā)生相當(dāng)常見，據(jù)文獻(xiàn)報道，RA患者中骨密度的減少和發(fā)生OP的概率較正常人更常見[5]。目前關(guān)于RA合并OP的發(fā)生機(jī)制并不十分明確，多種因素會影響骨代謝異常，主要包括破骨細(xì)胞分化因子κB受體活化因子配體（RANK）、細(xì)胞核刺激因子受體（RANKL）、護(hù)骨素（OPG）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路系統(tǒng)、炎癥因子及治療RA的藥物如糖皮質(zhì)激素。本文著重介紹OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)、炎癥因子與RA相關(guān)性O(shè)P的密切關(guān)聯(lián)。

正常成人的破骨細(xì)胞（OC）與成骨細(xì)胞（OB）存在于人體骨骼中，不斷使骨組織更新，處于一種動態(tài)平衡，從而保持正常的骨重塑；一旦這種平衡被打破，OC大于OB，體內(nèi)骨量降低，將難以維持骨骼的強(qiáng)度和彈性，就會導(dǎo)致OP。RANKL/RANK/OPG系統(tǒng)是調(diào)節(jié)骨代謝，維持機(jī)體骨破壞與骨生成動態(tài)平衡的重要系統(tǒng)。RANKL屬于腫瘤壞死因子（TNF）家族，有兩種受體，一種是RANK受體，其主要與OC表面上的受體RANKL結(jié)合，促進(jìn)OC的成熟和分化，且抑制OB的凋亡；另一種是OPG受體，因為它與RANKL結(jié)合能力比RANK強(qiáng)，所以可以與RANK受體相競爭，干擾RANK與RANKL結(jié)合，從而達(dá)到抑制OC形成的目的。在人體中使RANKL表達(dá)上調(diào)的因素有很多，如常見的骨吸收因子TNF-α、甲狀旁腺激素等。目前的研究提示，OP發(fā)病過程中，體內(nèi)炎癥因子水平異常高，諸多炎癥因子如IL-1、IL-6、IL-17均可使RANKL大量釋放，通過影響OB及OC，打破骨轉(zhuǎn)換平衡，最終參與OP的發(fā)生。有報道表明，人體骨組織內(nèi)所含的破骨和成骨類細(xì)胞以及髓腔間充質(zhì)類細(xì)胞均可以通過自分泌或者旁分泌方式獲得細(xì)胞因子，并參與機(jī)體骨代謝調(diào)節(jié)[6]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，此類細(xì)胞因子包含IL-6、IL-1β及TNF-α等，這些細(xì)胞因子對骨代謝所產(chǎn)生的作用與激素相比甚至可能更高，其主要的調(diào)控機(jī)制是干擾機(jī)體骨代謝，破壞骨吸收和骨形成的動態(tài)平衡，最終形成OP[7]。在RA患者體內(nèi)，由活化增殖的T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等釋放上述一系列因子，導(dǎo)致RANKL的大量釋放，激活并促進(jìn)OC的分化與成熟，導(dǎo)致體內(nèi)OC水平大于OB水平，體內(nèi)骨量丟失。

2 主要炎癥因子

炎癥因子作為炎性介質(zhì)一方面導(dǎo)致RA原發(fā)病的發(fā)生，另一方面會破壞機(jī)體正常的骨代謝平衡，影響骨丟失。RA中的細(xì)胞因子主要通過以下幾個環(huán)節(jié)參與破壞骨代謝平衡：①募集前體細(xì)胞，誘導(dǎo)OC激活及成熟；②增強(qiáng)OC加強(qiáng)骨流失的能力；③誘導(dǎo)OB凋亡。其中最引人注目的是IL-1、IL-17、IL-6、IL-4，這4種細(xì)胞因子是關(guān)節(jié)炎病理過程中促進(jìn)軟骨基質(zhì)降解和關(guān)節(jié)軟骨破壞最重要的炎癥因子。

2.1 IL-1β與RA合并OP的關(guān)系 IL-1主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，它能造成機(jī)體關(guān)節(jié)損傷及破壞，機(jī)制是促進(jìn)滑膜細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的增殖、瓦解和成熟，合成并釋放前列腺素E2和膠原酶，從而激發(fā)滑膜的一系列炎癥反應(yīng)及軟骨基質(zhì)的崩解。IL-1有兩種不同的分子形式，IL-1α和IL-1β。IL-1β是IL-1家族中起主要作用的分子形式，在介導(dǎo)RA患者骨和軟骨破壞以及加劇其損害過程中扮演重要角色。其不僅促進(jìn)OC的增殖、激活，而且能刺激并增強(qiáng)OC骨吸收能力[8]，誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞增殖，促進(jìn)骨吸收。王文嬌等[9]研究顯示，RA患者外周血清IL-1β水平較健康人明顯升高，在合并OP情況下IL-1β水平升高更明顯，提示IL-1β不僅參與了RA的發(fā)生與發(fā)展，也參與了RA病變過程中局部的骨侵蝕和全身骨量水平的降低。張兵等[10]研究結(jié)果顯示，RA合并OP患者IL-1β、C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平明顯高于未合并OP患者，表明IL-1β、CRP不僅參與RA的發(fā)生、發(fā)展，同時也參與了RA病變過程中局部和全身的骨丟失，因此增加了患OP的風(fēng)險。

雖然IL-1參與OP所發(fā)揮的作用得到大家的共識，但其參與機(jī)制有多種猜測。一方面，IL-1通過誘導(dǎo)OC單核前體細(xì)胞融合，形成類破骨多核細(xì)胞，直接使OB表達(dá)OPG水平下調(diào)，從而使RANKL表達(dá)上升，RANKL為目前已知最有效的骨吸收刺激因子。LEE等[11]測小鼠的股骨密度、骨皮質(zhì)及骨小梁等，將小鼠分為IL-1α缺如組、IL-1β缺如組及IL-1α和IL-1β均缺如組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些小鼠骨密度均高于未缺如的小鼠。提示IL-1可使體內(nèi)RANKL表達(dá)上調(diào)，并可能激活RANK信號通路，RANKL與RANK結(jié)合，破壞骨代謝平衡，增強(qiáng)骨吸收能力。另一方面，IL-1還可通過NF-κB途徑，使OC組織酶的表達(dá)上調(diào)并促進(jìn)骨轉(zhuǎn)換。有研究對OB的培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，IL-1β不僅能使膠原的表達(dá)下降和抑制骨鈣素的分泌[12]，同時還能阻斷OB的遷移，破壞骨代謝平衡[13]。HAH等[14]用TNF-α和IL-1β培養(yǎng)骨膜細(xì)胞，并分別予以MAPK通路和JNK通路抑制劑，再檢測其ALP活性，結(jié)果顯示，在細(xì)胞中預(yù)先加入MAPK通路和JNK通路抑制劑后，ALP的活性降低，由此他們認(rèn)為TNF-α和IL-1β通過MAPK通路和JNK通路增加ALP的活性來促進(jìn)骨膜細(xì)胞的分化；另外從OB角度來說，可以抑制其增殖、成熟和新骨的形成。SIMSA-MAZIEL等[15]通過檢測IL-1受體-I（IL-1RI）缺如小鼠的生長骨的形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能發(fā)現(xiàn)，其擁有更多的骨小梁和完善的功能，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在這些小鼠體內(nèi)OC的數(shù)量明顯減少，均在骨軟骨交界處、骨小梁和皮層骨質(zhì)中，這些均提示IL-1與IL-1RI相互作用，調(diào)節(jié)正常的機(jī)體骨代謝過程。

2.2 IL-17與RA合并OP的關(guān)系 IL-17主要由輔助性T細(xì)胞17（Th17）分泌，是T細(xì)胞的一個特殊亞群，它所表達(dá)的形式可以在RA患者中檢測出。IL-17是強(qiáng)致炎因子，可刺激成纖維細(xì)胞分泌IL-6、IL-8等炎癥細(xì)胞，通過NF-κB途徑上調(diào)OC表達(dá)加速骨吸收。有研究表明，Th17細(xì)胞在骨吸收的調(diào)節(jié)中擔(dān)任重要角色，IL-17增殖和存活受IL-23的調(diào)節(jié)，敲除老鼠的IL-17或IL-23基因，這些老鼠對膠原導(dǎo)致的關(guān)節(jié)炎具有免疫力，且促進(jìn)骨吸收[16]。目前，對IL-17參與OP的機(jī)制包括：①IL-17能增加RANKL及RANK的數(shù)量，并且破壞RANKL-RANK與OPG之間的動態(tài)平衡，加重骨破壞程度。②有研究認(rèn)為，Th17細(xì)胞不僅可以刺激IL-17的分泌，而且還誘導(dǎo)RANKL的表達(dá)促使OC分化。同時在OB與骨髓細(xì)胞共同培養(yǎng)條件下能夠誘導(dǎo)OC的分化[17]。③IL-17還可與其他細(xì)胞因子，如IL-1β、TNF-α等協(xié)同作用從而放大了其炎癥效應(yīng)[18]。④羅干等[19]研究結(jié)果顯示，OP患者外周血Th中Th17比例升高，血清IL-17、IL-23、IL-6、RANKL水平升高，與MOLN?R等[20]研究結(jié)果一致，推測可能Th17通過升高IL-17、IL-23、IL-6、RANKL參與OP的骨代謝失衡過程。

2.3 IL-6與RA合并OP的關(guān)系 IL-6受體由IL-6R13（亦稱gpl30）組成，目前已知IL-6發(fā)揮生物效應(yīng)的信號傳導(dǎo)途徑是IL-6與IL-6Ra結(jié)合形成IL-6/IL-6Ra復(fù)合物，之后再與gpl30結(jié)合形成高親和力復(fù)合物。IL-6可作用于OC的早期階段，刺激OC前體細(xì)胞分裂增殖，影響OB活性，使OB通過細(xì)胞間接觸，產(chǎn)生前列腺素、IL-1、集落刺激因子（c-SFM）等，為OC發(fā)揮作用提供合適的微環(huán)境。有研究指出，IL-6可以導(dǎo)致機(jī)體骨形成發(fā)生障礙，并加強(qiáng)骨吸收活動，在OP形成過程中發(fā)揮重要作用[21]。OELZNER等[22]對126例絕經(jīng)后的RA婦女調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，促使RANKL水平在體內(nèi)的高表達(dá)，與IL-6Ra/IL-6R13比值密切相關(guān)，表明阻斷IL-6的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，可能阻止骨破壞。

IL-6與雌激素水平密切相關(guān)，它能夠使機(jī)體雌激素水平下降，促進(jìn)骨吸收。IL-6水平在機(jī)體內(nèi)與雌激素水平及骨密度呈負(fù)相關(guān)，表現(xiàn)為當(dāng)體內(nèi)IL-6水平過高時，會刺激體內(nèi)IL-6過度表達(dá)，再進(jìn)一步觸動PTH等因子，加快骨轉(zhuǎn)換率[23]。有多項體外實(shí)驗研究證實(shí)，當(dāng)大鼠體內(nèi)雌激素水平降低時，伴有IL-6、IL-1β等炎癥因子水平明顯上升，刺激OC的產(chǎn)生，破骨過程明顯活躍，導(dǎo)致骨吸收作用增強(qiáng)，進(jìn)而造成OP[24]。邱奕雁等[25]研究發(fā)現(xiàn)，切除雙側(cè)卵巢的大鼠體內(nèi)雌激素水平明顯下降甚至消失，誘發(fā)IL-6在體內(nèi)大量合成分泌，骨轉(zhuǎn)換活動加強(qiáng)，進(jìn)一步加重OP程度。

2.4 IL-4與RA合并OP的關(guān)系 IL-4由抗原刺激CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生，是很多造血祖細(xì)胞來源的骨祖細(xì)胞的生成、分化因子。最近研究發(fā)現(xiàn)，IL-4有重要的調(diào)節(jié)骨代謝作用。IL-4是一種骨吸收抑制劑，這一作用通過阻礙OC前體轉(zhuǎn)化為OC來實(shí)現(xiàn)。王明樂[26]實(shí)驗研究證實(shí)，通過補(bǔ)腎健脾方提高IL-4水平，可以治療大鼠OP，直接表明了IL-4對骨吸收的抑制作用。趙玉璽等[27]動物實(shí)驗表明，IL-4作為IL家族中一員，在OP性骨折愈合的骨微環(huán)境中發(fā)揮著重要的作用，并且和IL-1、IL-6、IL-17的作用相反，是促進(jìn)骨折愈合的因子。IL-4作用的機(jī)制包括：①抑制誘導(dǎo)RANKL的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，阻止NF-κB活化，阻斷c-jun N末端激酶（JNK、p38、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶、絲裂原活化蛋白激酶）途徑[28]。②選擇性阻斷TNF信號途徑。實(shí)驗證明，IL-1與RANKL都是通過與OC單核前體細(xì)胞或OC上的相應(yīng)受體結(jié)合，以共同的接頭蛋白轉(zhuǎn)錄活化體26（STAT26）向下游傳導(dǎo)信號來促進(jìn)骨吸收，而IL-4作用于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)體和STAT26這一環(huán)節(jié)，抑制OC生成及活化。③IL-4能減少OC數(shù)量，可能與激活OC前體細(xì)胞上的過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）有關(guān)，這一作用機(jī)制目前并不十分明確。

3 總結(jié)與展望

綜上可知，RA合并OP的發(fā)生機(jī)制是一個極其復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，RANKL/RANK/OPG系統(tǒng)在骨損失機(jī)制中的作用已得到廣泛認(rèn)同，而炎癥因子誘導(dǎo)OC分化，抑制OB成熟，在加速OP的發(fā)病進(jìn)程中確切機(jī)制尚不十分明確。RANKL/RANK/OPG系統(tǒng)與炎癥因子IL-1、IL-17、IL-6、IL-4如何相互作用，每種炎癥因子對于調(diào)節(jié)骨代謝分別起到何種作用，炎癥因子間是否有相互影響等還需不斷深入挖掘，將有助于揭示RA合并OP潛在的發(fā)生機(jī)制，有助于對RA病理機(jī)制的認(rèn)識，抑制上述炎癥因子生成將可能會延緩關(guān)節(jié)炎的骨侵蝕和骨質(zhì)疏松，為RA合并OP患者提供一條可能的、有前景的治療途徑。

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