粉塵螨滴劑舌下免疫治療哮喘伴過敏性鼻炎患兒的臨床療效及安全性

劉夢昭，劉長山

（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科，天津300211）

支氣管哮喘（簡稱哮喘）是兒童期常見的慢性氣道疾病，患病率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)持續(xù)增長趨勢。哮喘是以慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征的異質(zhì)性疾病，病生理學(xué)特征是可逆性的氣流受限[1]。哮喘患兒80%伴發(fā)過敏性鼻炎等過敏性疾病，而過敏性鼻炎的發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年增長趨勢。目前，針對哮喘和過敏性鼻炎的治療，除常規(guī)應(yīng)用藥物外還有變應(yīng)原免疫治療。變應(yīng)原免疫治療（allergen immunotherapy，AIT） 主要分為皮下免疫治療（subcutaneous immunotherapy,SCIT）和舌下免疫治療（sublingual immunotherapy，SLIT）。本文旨在回顧性觀察分析粉塵螨滴劑SLIT哮喘伴過敏性鼻炎患兒的臨床療效及安全性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 2012年1月-2017年10月在天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科哮喘專病門診進行粉塵螨滴劑SLIT的哮喘伴過敏性鼻炎患兒72例，男54例，女17例，年齡4～15歲。根據(jù)接受SLIT療程分為1年組、2年組和3年組，1年組35例，男28例，女 7例，年齡（5.8±2.2）歲，2年組 28例，男 19例，女9例，年齡（5.5±2.3）歲，3年組 9例，男 8例，女1例，年齡（6.2±2.0）歲。所有入組患兒均符合哮喘[1]和過敏性鼻炎[2]診斷。在接受粉塵螨SLIT治療期間正常使用指南推薦藥物治療。納入標準：（1）輕度到中度非急性發(fā)作哮喘患兒；（2）血清特異性過敏原粉塵螨陽性（s-IgE 等級＞2級,濃度＞0.7 kua/L，）和/或粉塵螨皮膚點刺試驗陽性；（3）近4周未因哮喘急性發(fā)作住院；（4）未接受過免疫治療；（5）近期未進行口腔手術(shù)或口腔受損；（6）依從性好，能配合進行過敏原、激發(fā)試驗及SLIT者。排除標準：（1）近4周有哮喘急性重度發(fā)作或因哮喘住院；（2）近2周應(yīng)用β受體激動劑治療；（3）嚴重的免疫系統(tǒng)紊亂，嚴重的循環(huán)系統(tǒng)疾病、腫瘤性疾病、慢性炎癥；（4）不能堅持配合SLIT。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 采用浙江我武生物科技股份有限公司生產(chǎn)的粉塵螨滴劑，商品名為暢迪，該制劑為無色至微黃色澄明液體，主要成份是粉塵螨代謝培養(yǎng)基生理鹽水浸出液。分為粉塵螨1號、2號、3號、4號。應(yīng)用方法為，前期3周服用遞增劑量，即用1～3號，每日晨起1次，第1周用1號（粉塵螨滴劑總蛋白濃度為1 μg/mL），第2周用2號（總蛋白濃度為10 μg/mL），第3周用3號（總蛋白濃度為100μg/mL）。1、2、3 號每周 7 d，每日晨起依次為 1、2、3、4、6、8、10滴，每滴40 μL；第4周至療程結(jié)束應(yīng)用維持劑量，即服用4號（總蛋白濃度333 μg/mL），每日晨起1次，每次3滴，每滴40 μL[3]。每次應(yīng)用需舌下含服1～3 min后吞咽。

1.2.2 檢測方法 （1）血清過敏原檢測：應(yīng)用全自動熒光免疫分析儀Phadia 100檢測儀，采用瑞典法瑪西亞公司研制的UniCAP全自動體外診斷系統(tǒng)進行血清檢測。（2）皮膚點刺試驗：以變應(yīng)原風團直徑／組胺直徑或皮膚指數(shù)（SI）進行點刺結(jié)果判斷。SI分別測量變應(yīng)原和組胺風團最大徑和最小徑，計算兩者風團的平均直徑。SI：+為 0.3≤SI＜0.5，++為 0.5≤SI＜1.0，+++為 1.0≤SI＜2.0，++++為≥2.0。點刺液為浙江我武生物科技股份有限公司提供。

1.2.3 療效評估方法 （1）哮喘癥狀評分（ASS）[4]：見表1。（2）鼻炎癥狀評分(RSS)[4]：總分4分。無癥狀：0分；輕度癥狀（癥狀輕微，易于忍受）：1分；中度癥狀（癥狀明顯，令人厭煩，但可以忍受）：2分；重度癥狀（癥狀不能忍受，影響日常生活和/或睡眠）：3分。如伴有眼癢/異物感/眼紅、流淚多加1分。（3）總癥狀評分(TSS)：最高12分。哮喘癥狀評分和鼻炎癥狀評分的總和。（4）藥物使用評分[4]：總分11分。根據(jù)患兒病情需要可聯(lián)合使用以下藥物，使用抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑、β2受體激動劑各占1分，吸入或鼻用糖皮質(zhì)激素2分，應(yīng)用吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）或ICS聯(lián)合長效β2受體激動劑（LABA）3分，口服糖皮質(zhì)激素3分。（5）視覺模擬評分（visual analogue scale score,VAS評分）：方法是使用一把10 cm長的標尺，一面標有10個刻度，2端分別為“0”分和“10”分，10分代表最大程度的不適，0分代表無癥狀。使用時將刻度面背向患兒，讓患兒或患兒家屬在標尺上指出代表自己癥狀程度的位置，醫(yī)師根據(jù)患兒指出位置評出分數(shù)。

表1 哮喘癥狀評分Tab 1 Asthma symptom score

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 24.0對數(shù)據(jù)進行分析，數(shù)據(jù)采用表示，由于治療前后各組數(shù)據(jù)均不符合正態(tài)分布，組內(nèi)采用Wilcoxon秩和檢驗進行分析，組間差值不符合正態(tài)分布，采用Kruskal-Wallis檢驗和Mann-whiteney秩和檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線期 3組患兒之間哮喘癥狀、鼻炎癥狀、總癥狀評分、藥物使用評分、鼻炎和哮喘VAS評分之間未見顯著差異（P＞0.05），表 2～3。

表2 3組患兒治療前后哮喘和鼻炎癥狀評分（分）Tab 2 Symptom scores of asthma and rhinitis in three groups before and after treatment

2.2 治療后3組患兒哮喘癥狀、鼻炎癥狀、總癥狀評分 較治療前均得到顯著改善（P＜0.05，表2～3）。

表3 3組患兒治療前后總癥狀評分Tab 3 Totalsymptomscoresinthreegroupsbeforeandaftertreatment

2.3 治療后3組患兒藥物使用評分 較治療前得到顯著改善（（P＜0.05），治療后各組間藥物使用評分存在顯著差異（P=0.004），治療2年組藥物使用評分顯著低于治療1年組（P=0.04），治療3年組藥物使用評分顯著低于治療1年組（P=0.017），治療2年組與治療3年組之間藥物使用評分減少未見差異（P=0.389，表 4）。

表4 3組患兒治療前后藥物使用評分Tab 4 Medication scores in three groups before and after treatment

2.4 3組患兒治療后哮喘和鼻炎VAS評分 較治療前得到顯著改善。治療后3組患兒之間哮喘癥狀、鼻炎癥狀、總癥狀評分、鼻炎和哮喘VAS評分之間未發(fā)現(xiàn)顯著差異（P＞0.05，表 2～5）。

表5 3組患兒治療前后哮喘和鼻炎VAS評分（分）Tab 5 VAS scores of asthma and rhinitis in three groups before and after treatment

2.5 不良反應(yīng) 在各治療組中未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，輕微不良反應(yīng)如口唇麻木、口腔腫脹、胃腸道反應(yīng)等未見，僅在2年組中有1例患兒訴用藥后易困倦，占全部72例的1.4%。

3 討論

過敏性疾病的患病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢，在我國1990-2010年進行的哮喘流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)20年間哮喘患病上升了1.77倍[5]。天津市于1990年及2000年2次進行兒童哮喘患病率流行病學(xué)調(diào)查，10年間患病率上升了81.71%[6]。2000年后的第3次流行病學(xué)調(diào)查，顯示兒童哮喘患病率為2.87%，20年間增長了2.39倍[7]。世界衛(wèi)生組織預(yù)測在未來的10年新增診斷哮喘的人數(shù)將達1億。高達40%的過敏性鼻炎患者也有哮喘，大多數(shù)哮喘患者也有過敏性鼻炎。與僅有哮喘的患者相比，哮喘合并過敏性鼻炎的患者哮喘相關(guān)住院率高出約2倍[8]。由于藥物治療僅能緩解哮喘癥狀，不能改變疾病的自然進程。AIT是唯一可能影響過敏性疾病自然進程的治療措施，可以預(yù)防過敏性鼻炎患者發(fā)生哮喘、預(yù)防新的過敏的產(chǎn)生以及誘導(dǎo)機體對特異變應(yīng)原免疫耐受[9]。SLIT由于其操作簡單，安全性較好，越來越受到人們青睞。在2009年，世界衛(wèi)生組織關(guān)于SLIT文中指出其對于兒童過敏性鼻炎及哮喘治療是有效的。世界變態(tài)反應(yīng)組織在2013年的更新表明盡管過敏原不同，SLIT治療哮喘過敏性鼻炎是有臨床療效的[10]。2017年的全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）指南更新指出在成人對屋塵螨過敏的過敏性鼻炎患者盡管應(yīng)用ICS治療仍有急性加重，F(xiàn)EV1占預(yù)計值70%以上者，考慮增加SLIT治療[11]。在兒童時期主要的過敏性疾病中，最常見的吸入性過敏原是粉塵螨和屋塵螨[12]。

歐洲過敏和臨床免疫學(xué)會（EAACI）指南推薦將健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQol）作為SLIT的臨床結(jié)果之一[13]。本研究根據(jù)患兒接受粉塵螨SLIT的療程分為3組，經(jīng)過隨訪分析發(fā)現(xiàn)3組患兒治療前后哮喘癥狀、鼻炎癥狀、藥物使用及鼻炎和哮喘VAS評分得到明顯的改善，患兒的生活質(zhì)量均得到改善。各組之間治療前后哮喘癥狀、鼻炎癥狀、總癥狀、哮喘和鼻炎VAS評分之間未見顯著差異（P＜0.05），Calamita等[14]對6項研究(254名患者）進行Meta分析結(jié)果顯示SLIT有明顯改善藥物評分傾向。本研究各組藥物使用評分均較治療前得到顯著改善，與上述結(jié)論相同。3年組和2年組藥物使用評分低于1年組，2年組和3年組之間藥物使用評分未見顯著差異（P=0.389）。3年組中有2名患兒已停用吸入藥物治療。各組患兒過敏性鼻炎癥狀較治療前均有明顯改善，部分患兒仍有少許癥狀，主要表現(xiàn)為流涕和鼻塞，多出現(xiàn)在季節(jié)交替和天氣變化時，并未影響患兒學(xué)習和日常生活。在接受粉塵螨SLIT治療期間1年組中有1例患兒出現(xiàn)哮喘急性中度發(fā)作，因“上呼吸道感染”誘發(fā)，應(yīng)用緩解藥物治療后好轉(zhuǎn)。2年組和3年組患兒未出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作。VAS是基于精神物理學(xué)和生理學(xué)方面研究人體對生理現(xiàn)象和疾病痛苦的感性指標，能夠?qū)⒅鞴俑杏X與客觀表現(xiàn)更好地聯(lián)系起來。Karakoc-Aydiner等[4]發(fā)現(xiàn)SLIT治療3年后患兒哮喘和鼻炎的VAS評分均得到顯著改善。本研究中各組患兒治療后哮喘和鼻炎VAS評分均得到顯著改善，與上述結(jié)論相同。在不同治療組之間哮喘和鼻炎VAS評分之間未發(fā)現(xiàn)存在差異。粉塵螨SLIT常見不良反應(yīng)為口唇麻木，大多數(shù)不良反應(yīng)都是局部的且立即發(fā)生的，常常在初始治療階段，達到最大劑量時發(fā)生，所有的不良反應(yīng)都是輕度至中度的，通常在治療開始后的1～3周消失[15-16]。本研究中各治療組未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，僅2年組中1例患兒訴用藥后易困倦，證實粉塵螨SLIT的安全性較好。

目前推薦SLIT的治療時間為2～4年，Karakoc-Aydiner等[4]發(fā)現(xiàn)粉塵螨SLIT治療組哮喘癥狀、鼻炎癥狀以及藥物使用情況顯著優(yōu)于單純藥物治療組，并指出獲得長期穩(wěn)固的療效需要治療至少3年。Stelmach等[17]研究得出對塵螨過敏哮喘患兒SLIT治療最適時間為3年，額外增加2年的治療時間并未增加治療效果。SLIT治療一般在3～6個月開始起效，Eifan等[18]應(yīng)用塵螨SLIT治療1年后發(fā)現(xiàn)與單純藥物治療相比，SLIT顯著降低哮喘和鼻炎的癥狀評分、總體藥物評分和VAS評分以及皮膚對塵螨的反應(yīng)性，證實治療1年可以獲得相應(yīng)的癥狀改善。本研究中各組治療后均有顯著的療效，其中2年組和3年組療效均優(yōu)于1年組，2年組和3年組之間療效未發(fā)現(xiàn)差異，本研究發(fā)現(xiàn)不同療程粉塵螨SLIT均有較好的療效，治療2年以上的患兒療效更好，需要堅持長期治療。

本研究最終發(fā)現(xiàn)使用粉塵螨滴劑SLIT治療可以顯著地改善哮喘患兒的癥狀，還可以減少應(yīng)急藥物的使用，不良反應(yīng)少，安全性好，堅持治療2年以上臨床療效更好。本研究同樣存在不足之處，治療3年組的樣本數(shù)量較少，未設(shè)置對照組，入組病例存在一定的選擇偏倚，需要更多大樣本的研究來探索粉塵螨SLIT合適的治療時間以及停止治療后療效的持續(xù)性。