多發(fā)性骨髓瘤治療進(jìn)展及其對(duì)預(yù)后的影響

萬(wàn)云艷

摘要 目前，對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的治療依舊是臨床上比較棘手的問(wèn)題。本文針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的治療進(jìn)展及其對(duì)預(yù)后的影響進(jìn)行了詳細(xì)的介紹。

關(guān)鍵詞 多發(fā)性骨髓瘤；治療進(jìn)展；預(yù)后

多發(fā)性骨髓瘤的主要特征就是患者的血清或者尿液中出現(xiàn)了過(guò)量的單克隆免疫球蛋白或者單克隆免疫球蛋白的片段，導(dǎo)致患者的相關(guān)器官或者組織發(fā)生嚴(yán)重的損傷。異常增生的骨髓瘤細(xì)胞會(huì)對(duì)患者的骨質(zhì)進(jìn)行破壞，從而使患者出現(xiàn)骨痛的情況，嚴(yán)重的甚至?xí)?dǎo)致患者骨折。多發(fā)性骨髓瘤的患者大多是中老年人，相關(guān)報(bào)道顯示，近年來(lái)，我國(guó)多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率出現(xiàn)了逐年上升的趨勢(shì)，其發(fā)病年齡也較之前有所提前。

誘導(dǎo)治療

目前，長(zhǎng)春新堿+阿霉素+地塞米松治療方案在國(guó)外已經(jīng)基本不用了，但是由于這種治療方案的價(jià)格相對(duì)來(lái)說(shuō)比較低廉，并且能夠在很短的時(shí)間內(nèi)收到效果，尤其是在治療腎功能損傷的患者時(shí)，此種方法在我們國(guó)家一些地區(qū)依然被使用著。來(lái)那度胺雖然是在中國(guó)上市的，但是此種藥的價(jià)格比較昂貴。而國(guó)外常用的馬法蘭在中國(guó)市場(chǎng)上是比較稀有的。所以說(shuō)，由國(guó)外推廣的馬法蘭及來(lái)那度胺的治療方案在中國(guó)是很難實(shí)現(xiàn)的[1]。

維持治療

沙利度胺維持治療：目前，有相關(guān)研究對(duì)MPT治療后沙利度胺維持治療和馬法蘭+強(qiáng)的松治療后無(wú)維持治療的結(jié)果進(jìn)行了研究。各項(xiàng)結(jié)果均顯示，無(wú)事件生存延長(zhǎng)，但是其中有一項(xiàng)荷蘭一比利時(shí)的研究表明了沙利度胺維持治療與單純的MP方案均能夠延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。沙利度胺維持治療能夠提高患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），但是并不能延長(zhǎng)Os。而且一般患者忍受不了沙利度胺維持治療，中位維持時(shí)間只有7個(gè)月?？傊捎诨颊邔?duì)此種治療方法的忍受性差，所以不推薦為老年患者所使用。

硼替佐米維持治療：在西班牙的一項(xiàng)研究中，對(duì)硼替佐米+馬法蘭+強(qiáng)的松與硼替佐米+沙利度胺+強(qiáng)的松兩種誘導(dǎo)方法進(jìn)行了對(duì)比，然后再使用硼替佐米+沙利度胺或者硼替佐米+強(qiáng)的松的方案維持治療3年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，維持治療將患者的完全緩解率從35%改善到43%。在硼替佐米+沙利度胺方案中患者的進(jìn)展生存時(shí)間達(dá)到39個(gè)月，而硼替佐米+強(qiáng)的松的進(jìn)展生存時(shí)間32個(gè)月。并且患者對(duì)以上兩種治療方案的忍耐性都比較好，并沒(méi)有出現(xiàn)比較嚴(yán)重的血液學(xué)毒性[2]。

雷那度胺維持治療：相關(guān)研究對(duì)非移植老年患者以雷那度胺作為維持治療的療效進(jìn)行了研究。在馬法蘭+強(qiáng)的松+雷那度胺誘導(dǎo)治療，患者接受雷那度胺維持治療后，其生存進(jìn)展明顯延長(zhǎng)了，并且患者對(duì)雷那度胺維持治療的忍耐性比較好。3-4級(jí)血小板明顯減少，中性粒細(xì)胞減少，3年以內(nèi)第2次原發(fā)腫瘤的發(fā)生率7%，當(dāng)然這種質(zhì)量方案僅限于急性白血病以及骨髓增生異常綜合征的患者[3]。但是對(duì)65-75歲之間的患者的治療效果以及安全性進(jìn)行評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，雷那度胺維持治療在這些患者中的收益更大一些。所以，雷那度胺維持治療的方案可以作為治療65-75歲患者的治療標(biāo)準(zhǔn)。雖然說(shuō)這種治療方案的二次腫瘤發(fā)生率比較低，但是還是需要對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)。

干細(xì)胞移植在多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用

自體干細(xì)胞移植：目前，自體骨髓移植支持下的大劑量化療作為對(duì)年輕患者的前線治療已經(jīng)在世界范圍內(nèi)發(fā)展起來(lái)了，此種治療方法是對(duì)<65歲新診斷的多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行治療的標(biāo)準(zhǔn)療法。已經(jīng)有相關(guān)數(shù)據(jù)證明了序貫自體移植能夠提高患者的完全緩解率，并且患者的中位無(wú)病生存期也得到了延長(zhǎng)。

異體基因干細(xì)胞移植：在過(guò)去很多研究中都表明了高抑制相關(guān)的死亡率嚴(yán)重限制了異體基因干細(xì)胞移植在治療多發(fā)性骨髓瘤患者中的應(yīng)用。近幾年，隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，異體基因造血干細(xì)胞（allo-PBSCT）的廣泛開展加上對(duì)預(yù)處理方案的相關(guān)調(diào)整，有效降低了高移植相關(guān)的死亡率，進(jìn)而改善了患者的Os和無(wú)病生存時(shí)間。使異體基因造血干細(xì)胞實(shí)現(xiàn)了對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者的有效治療。尤其是自體造血干細(xì)胞移植后進(jìn)行非清髓性異體基因造血干細(xì)胞（allo-PBSCT）移植，在移植后又聯(lián)合應(yīng)用了淋巴細(xì)胞輸入（DLI），這樣既減少了患者身體內(nèi)的腫瘤負(fù)荷，又增強(qiáng)了移植物抗骨髓瘤（GVM）的作用，此種治療方法有著良好的發(fā)展前景[4]。

新型藥物治療

沙利度胺：沙利度胺是一種免疫調(diào)節(jié)劑，目前已經(jīng)被廣泛地應(yīng)用在了治療多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床上。①作用機(jī)制：目前，有研究人員認(rèn)為沙利度胺不但能夠直接作用于骨髓瘤細(xì)胞上，而且其還能夠?qū)撬栉h(huán)境進(jìn)行改善，有效地促進(jìn)了骨髓瘤細(xì)胞的凋亡，并且還抑制了骨髓瘤血管的生成；②用法：起始量100mg/d，每2周都要加量200mg，很多患者在劑量>600mg時(shí)就已經(jīng)不能忍耐。此種藥物對(duì)治療腎功能損壞的患者是比較安全的；③主要不良反應(yīng)：嗜睡、便秘、心跳加速、周圍神經(jīng)病變。

來(lái)那度胺：來(lái)那度胺是沙利度胺的衍生物，但是此種藥物的活性更強(qiáng)，能夠有效降低患者在治療中發(fā)生的不良反應(yīng)。①作用機(jī)制：具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，此種藥物能夠刺激患者血液中的T細(xì)胞活化，將自然殺傷細(xì)胞激活，從而對(duì)患者體內(nèi)的腫瘤壞死因子進(jìn)行抑制。具有抗骨髓瘤作用，此種藥物能夠通過(guò)細(xì)胞因子產(chǎn)生的骨髓基質(zhì)細(xì)胞的支持作用，對(duì)細(xì)胞凋亡的蛋白酶進(jìn)行激活，從而促進(jìn)患者體內(nèi)中瘤細(xì)胞的凋亡[3]。②用法：25mg/d，28d為1個(gè)療程，在用此種藥物治療時(shí)，可以聯(lián)用DXM或者其他的化療藥物。相關(guān)研究顯示，>60%的來(lái)那度胺會(huì)經(jīng)過(guò)尿液排出體外，但是此種藥物會(huì)增加不良反應(yīng)。對(duì)于需要進(jìn)行透析的患者在用此種藥物治療時(shí)，需要適度增加藥物的劑量[6]。③主要不良反應(yīng)：此種藥物的不良反應(yīng)比較少，但是其可以對(duì)骨髓瘤細(xì)胞進(jìn)行抑制，如果患者體內(nèi)的中性粒細(xì)胞明顯減少時(shí)，則可以減少來(lái)那度胺的劑量，但是此種藥物造成患者發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)比較高，尤其是已經(jīng)經(jīng)過(guò)沙利度胺治療的患者，其發(fā)生深靜脈血栓的危險(xiǎn)率更高。

硼替佐米：①作用機(jī)制：此種藥物能夠選擇性地與蛋白酶體活性點(diǎn)的蘇氨酸進(jìn)行結(jié)合，阻止骨髓瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。②用法：每天1.3mg/m₂，每周2次，2次給藥間隔至少72h，連續(xù)注射14d后停藥10d，每21d為1個(gè)療程?？梢愿鶕?jù)患者的病情適當(dāng)聯(lián)用其他的化療藥物。此種藥物可以對(duì)有腎臟損害或者需要透析的患者使用。

對(duì)預(yù)后的影響

近年來(lái)，國(guó)際上已經(jīng)有很多個(gè)研究結(jié)果證實(shí)了細(xì)胞或者分子遺傳學(xué)的改變與多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)后有著密切的關(guān)系。常見的與預(yù)后相關(guān)的遺傳學(xué)異常主要有Iq21擴(kuò)增、I3q14缺失、IgH重排以及I7p13（p53）缺失等。以往的研究中認(rèn)為Iq21擴(kuò)增、I3q14缺失、I7p缺失的患者無(wú)進(jìn)展生存（PFS）以及OS時(shí)間明顯的縮短。這是因?yàn)镮q21擴(kuò)增或者I3q缺失的患者大多數(shù)也合并包含T（4；14）或者I7p缺失，所以有相關(guān)的研究人員認(rèn)為其對(duì)預(yù)后的不良影響主要是與同時(shí)合并后者相關(guān)。根據(jù)IMWG近期的分析結(jié)果顯示：13q缺失但是沒(méi)有合并T（4；14）或者I7p缺失的患者，其生存率與沒(méi)有I3q缺失的患者相比較，前者的生存時(shí)間明顯低于后者，但是同時(shí)其影響價(jià)值也有所降低。在同一研究中講到了利用硼替佐米的新藥治療可以對(duì)I3q缺失和T（4；14）缺失的患者的預(yù)后效果進(jìn)行改善。而由于13q14缺失、IgH重排以及I7p13（p53）缺失等都是影響生存時(shí)間的不良預(yù)后因素。尤其T（4；14）是無(wú)進(jìn)展生存（PFS）的不良預(yù)后因素。但是其沒(méi)有影響到OS的主要原因可能是患者在誘導(dǎo)治療中還接受了含有硼替佐米的其他解救治療。

綜上所述，近幾年各種新藥物的出現(xiàn)，豐富了治療多發(fā)性骨髓瘤患者的治療手段。目前，在臨床上正在研究的策略有兩種：一種是將聯(lián)合用藥、高劑量用藥治療以及ASCT結(jié)合起來(lái)消滅患者體內(nèi)的骨髓腫瘤；另一種是利用新藥對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行持續(xù)治療，此種方法可以對(duì)患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行控制，使患者的無(wú)病生存期得到有效延長(zhǎng)。

參考文獻(xiàn)

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