針?biāo)幉⒂弥委熌涂肆_米芬型多囊卵巢綜合征不孕癥臨床研究

阮嬰丹,嚴(yán)越臺,魏若涵,沈丹

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針?biāo)幉⒂弥委熌涂肆_米芬型多囊卵巢綜合征不孕癥臨床研究

阮嬰丹,嚴(yán)越臺,魏若涵,沈丹

(浙江省臺州市第一人民醫(yī)院,臺州 318020)

觀察針灸配合促性腺激素(hMG)序貫低劑量方案治療耐克羅米芬(CC)型多囊卵巢綜合征(PCOS)不孕癥的療效。耐CC型PCOS不孕癥患者57例,隨機(jī)分成對照組(單純藥物組28例)和針?biāo)幗M(針灸＋藥物治療29例)。比較兩組之間絨毛膜促性腺激素(HCG)注射日優(yōu)勢卵泡(平均卵泡直徑14～18 mm)數(shù)目、成熟卵泡(直徑≥18 mm)數(shù)目、雌二醇(E2)水平,hMG用量、排卵率、妊娠率、單胎率以及卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的發(fā)生率。針?biāo)幗MhMG用量、OHSS發(fā)生率均少于對照組,排卵率、臨床妊娠率均高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。針灸配合hMG序貫低劑量方案治療PCOS合并不孕癥具有較好療效。

多囊卵巢綜合征;針灸療法;不育,女性;針?biāo)幉⒂?/p>

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是一種生殖功能障礙和糖代謝異常并存的內(nèi)分泌紊亂綜合征,發(fā)病率約占育齡期婦女的6.6%～6.8%,也是引起女性不孕的主要原因之一[1]。PCOS不孕癥患者短期關(guān)注的治療目標(biāo)是妊娠,克羅米芬(CC)是目前最廣泛使用的一線促排卵藥物,但臨床上仍有20%患者出現(xiàn)CC抵抗,對于這部分患者,促性腺激素(hMG)序貫低劑量方案是其有效促排卵選擇[2]。但由于PCOS患者卵巢對促性腺激素的高度敏感,促排卵不僅難以控制其發(fā)育及排出的卵泡數(shù),還可能導(dǎo)致多胎妊娠及卵巢過度刺激綜合征(OHSS)[3],而排卵成功的患者也可能會因其內(nèi)分泌環(huán)境紊亂、子宮內(nèi)膜容受性差等原因,導(dǎo)致著床率低。近年來,筆者采用針灸配合hMG序貫低劑量方案治療耐CC的PCOS不孕癥患者,并與單純藥物治療相比較,現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

自2013年2月至2015年2月在臺州市第一人民醫(yī)院不孕不育專科就診的耐CC的PCOS不孕癥患者共60例,隨機(jī)分為針?biāo)幗M和對照組,每組30例。其中針?biāo)幗M病例脫失1例,對照組病例脫失2例,57例共接受了84個周期的治療。兩組在年齡、不孕時間、體重方面比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)。詳見表1、表2。所有患者均無其他全身重大器官疾病,均簽署知情同意書,研究方案獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較 (±s)

表2 兩組基礎(chǔ)內(nèi)分泌比較 (±s)

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(ASRM)PCOS鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)[4]。①稀發(fā)排卵或無排卵,或與高雄激素相關(guān)的間隙性無排卵;②高雄激素的臨床和(或)生物化學(xué)征象(高雄激素的臨床特征,常見有月經(jīng)失調(diào)、多毛、痤瘡、肥胖、黑棘皮癥);③多囊卵巢,超聲提示卵巢體積≥10 mL,或同一個切面上直徑2～9 mm的卵泡數(shù)≥12個。以上3項中具備2項及以上可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合PCOS診斷的不孕患者;②臨床CC治療無效,具體為至少3個CC治療周期有一個周期CC劑量為150 mg,均無主導(dǎo)卵泡發(fā)育。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①有其他內(nèi)分泌疾病,如先天性腎上腺皮質(zhì)增生或腫瘤、卵巢分泌雄激素腫瘤、庫欣綜合征等;②年齡＞40歲或＜20歲;③排除非PCOS因素引發(fā)不孕的其他因素,如輸卵管堵塞、炎癥、免疫因素、男方不孕等;④近1個月內(nèi)無促排卵治療。

2 治療方法

2.1 促排卵預(yù)處理

在孕酮(P)撤退出血或月經(jīng)第3～5天陰道B超檢查無大卵泡發(fā)育,抽血測卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)和睪酮(T)。肥胖患者需控制飲食加強(qiáng)運動調(diào)整生活方式,胰島素抵抗糖耐量異常者服用二甲雙胍,控制體重改善內(nèi)環(huán)境;伴有多毛、高雄激素表現(xiàn),按周期服用復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮(商品名炔雌醇環(huán)丙孕酮片,德國Schering公司)3個月,血LH及T水平降至正常停藥,下一周期開始治療。

2.2 對照組

予孕酮(P)撤退出血或月經(jīng)第3～5天開始連續(xù)5天肌內(nèi)注射hMG,劑量為D1:150IU,D2:150IU,D3:75IU, D4:75IU,D5:75IU。用藥第3天開始由有經(jīng)驗的不孕?？漆t(yī)生作陰道B超檢查及相對固定檢驗人員行E2水平測定,B超監(jiān)測卵泡發(fā)育。若用藥第7天仍顯示卵泡生長緩慢,每日酌情加用hMG75～150IU,最多不超過225IU,直至卵泡成熟。待主導(dǎo)卵泡生長＞18 mm,即停用hMG,24 h后用HCG(商品名Profasi,瑞士Serono公司產(chǎn)品)5000～10000IU肌內(nèi)注射促排卵,若多于4個優(yōu)勢卵泡則放棄,若卵巢直徑＞6 cm,E2過高(＞1000 pg/L),則不加HCG,預(yù)防OHSS。陰道蛋清樣分泌物出現(xiàn),基礎(chǔ)體溫降低,指導(dǎo)患者性交,暗示患者放松心情,或短程旅游,加強(qiáng)營養(yǎng),連用3個月經(jīng)周期停藥。

2.3 針?biāo)幗M

在對照組的基礎(chǔ)上加上針灸治療,于月經(jīng)后第3天開始針刺,根據(jù)穴位不同選擇不同長度的毫針;取天樞、氣海、關(guān)元、子宮、三陰交(雙)、合谷(雙)、神闕(灸),并根據(jù)辨證,腎虛加腎俞,血虛者加血海,痰濕者加風(fēng)隆,肝郁者加太沖;刺入穴位后每隔10 min行提插捻轉(zhuǎn),平補(bǔ)平瀉1次,使局部有酸麻重脹感,留針30 min,關(guān)元、氣海、神闕加灸。隔日1次直至排卵;若未受孕,按月經(jīng)周期重復(fù)治療,觀察3個月經(jīng)周期。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

一般情況:血壓、心率、血尿常規(guī)、肝腎功能、注射局部有無包塊皮疹、有無腹痛等。

hMG用量,HCG注射日平均直徑14～18 mm的卵泡數(shù),平均直徑≥18 mm的卵泡數(shù),E2值、排卵率、妊娠率、單胎率和OHSS發(fā)生率等。

3.2 妊娠判定標(biāo)準(zhǔn)

超聲監(jiān)測排卵14 d后測血尿HCG,如數(shù)值≥20 U/L,提示生化妊娠,35～45 d后B超檢查有無胎囊,確診為臨床妊娠。

3.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析,計量資料符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,采用檢驗;計數(shù)資料采用卡方檢驗。以＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

針?biāo)幗M的hMG用量少于對照組,排卵率、妊娠率、OHSS發(fā)生率優(yōu)于對照組(＜0.05);兩組成熟卵泡(直徑≥18 mm)數(shù)目、優(yōu)勢卵泡(直徑為14～18 mm)數(shù)目、E2水平以及單胎率比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)。對照組臨床妊娠9例,其中有2例雙胎,1例3胎(后減至雙胎),針?biāo)幗M臨床妊娠共14例,其中有3例雙胎,1例4胎(后減胎至單胎)。詳見表3。

表3 兩組治療結(jié)果比較

3.5 安全性評價

治療期間監(jiān)測血壓、心率均在正常范圍內(nèi),治療前后患者生命體征、乳房觸診無異常,血尿常規(guī)及肝腎功能均在正常范圍內(nèi)。有2例肌注hMG后出現(xiàn)臀部疼痛,局部熱敷后癥狀緩解。對照組發(fā)生2例輕度OHSS,1例中度OHSS,發(fā)生率為10.7%(3/28),均表現(xiàn)為腹部脹痛,僅需門診觀察治療。兩組均未發(fā)生重度卵巢過度刺激綜合征。

4 討論

PCOS排卵障礙性不孕占無排卵性不孕的50%～70%[5],因此,對于育齡期有生育要求的女性治療的關(guān)鍵是在改善內(nèi)分泌水平基礎(chǔ)上促排卵[6]。PCOS患者的月經(jīng)周期由于無排卵往往是延遲或閉經(jīng),高雄激素是PCOS最具有特征的表現(xiàn)。炔雌醇環(huán)丙孕酮片類似于促性腺激素釋放激素(GnRH),通過對垂體的負(fù)反饋降低LH水平,減少卵巢雄性激素的分泌,逐漸使LH/FSH恢復(fù)正常,提高患者對促排卵藥敏感性,為下一步使用hMG促排卵奠定基礎(chǔ)[7-8]。

hMG主要成分為FSH和LH,臨床上一般用在排卵功能障礙耐CC的不孕癥婦女,也用于低促性腺激素性性腺功能不全的男性和女性,還廣泛應(yīng)用于行體外受精的控制線促排卵[9]。PCOS不孕患者內(nèi)分泌失調(diào)使得子宮內(nèi)膜血流有不同程度的改變,近年來,促排卵藥物使用后對子宮內(nèi)膜的影響逐漸引起重視,而子宮內(nèi)膜容受性是否良好是孕卵著床的重要條件[10-12]。臨床研究表明hMG能使分泌晚期子宮內(nèi)膜腺體細(xì)胞發(fā)育滯后于基質(zhì)細(xì)胞發(fā)育,使分泌晚期子宮內(nèi)膜腺體細(xì)胞ERmRNA、PRmRNA水平降低,最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜形態(tài)改變,子宮內(nèi)膜容受性下降,也是低妊娠率的重要原因[13]。

根據(jù)其臨床表現(xiàn)及癥候特點,可把本病歸屬于中醫(yī)學(xué)中“閉經(jīng)”“月經(jīng)后期”“不孕”“癥瘕”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病是由于先天稟賦不足,損傷腎氣,沖任虛衰,胞脈失于溫煦,不能攝精成孕。《素問·上古天真論》:“女子七歲腎氣盛,齒更發(fā)長,二七而天癸至,任脈通,太沖脈盛,月事以時下,故有子?！庇纱苏f明在生殖功能的成熟過程中,“天癸”的產(chǎn)生是一個重要環(huán)節(jié),而“天癸”的產(chǎn)生又必須以腎氣充盈為先決條件,且為月經(jīng)的正常來潮和孕育提供了必要的物質(zhì)基礎(chǔ)。王冰:“沖脈任脈皆奇經(jīng)也,腎氣全盛,沖任流通,經(jīng)血漸盈,應(yīng)時以下。沖為血海,任主胞胎,二者相資,故能有子。”《萬氏女科》:“女子無子,多因經(jīng)候不調(diào)”,可見受孕機(jī)理則在于腎和沖任二脈。腎氣盛乃為月經(jīng)來潮的關(guān)鍵,月經(jīng)不調(diào)與腎之虧虛緊密相關(guān),腎主生長發(fā)育、生殖,對女子天癸、沖任、子宮的平衡協(xié)調(diào)起著至關(guān)重要的作用,女性生殖功能有賴于腎(天癸)-沖任-胞宮生殖生理環(huán)路的運作,這一生殖生理環(huán)路功能紊亂可出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)、不孕等證,與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所論之多囊卵巢綜合征等婦科內(nèi)分泌失調(diào)性疾病頗為相似。

針灸廣泛應(yīng)用于生殖與代謝領(lǐng)域?，F(xiàn)代研究表明,針刺對下丘腦-垂體-卵巢軸的分泌功能具有良性的調(diào)整作用,針刺可通過興奮丘腦-垂體系統(tǒng)使性腺激素分泌增加,使FSH、LH、E2、P等的分泌趨于正常[14-17]。針刺對內(nèi)分泌激素具有雙向的調(diào)節(jié)作用,可促使LH、FSH水平恢復(fù)正常,使成熟卵泡破裂、排卵,而且具有不替代體內(nèi)激素作用,不干擾體內(nèi)內(nèi)分泌平衡的優(yōu)點。

本研究將針灸與hMG藥物序貫療法聯(lián)合應(yīng)用于耐CC型PCOS不孕癥治療中,通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸的分泌功能,在提高排卵率、妊娠率以及減少OHSS風(fēng)險方面,具有一定的優(yōu)勢,值得臨床應(yīng)用。

[1] Diamanti-Kanarakis E, Christakou CD, Kandaraki E,. Metformin: an old medication of new fashion: evolving new molecular mechanisms and clinical implications in polycystic ovary syndrome[J]., 2010,162(2):193-212.

[2] 鄭彤彤,陳麗君,馮云.尿促性素治療耐克羅米芬多囊卵巢綜合征不孕癥患者的臨床觀察[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2006,23(3):246-248.

[3] Bedaiwy MA, Abdelaleem MA, Hussein M,. Hormonal, follicular and endometrial dynamics in letrozole-treated versus natural cycles in patients undergoing controlled ovarian stimulation[J]., 2011,9:83.

[4] Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS)[J]., 2004,19(1): 41-47.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會內(nèi)分泌學(xué)組.多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2008, 43(7):553-555.

[6] 林春蓮.不同促排卵方案治療多囊卵巢綜合征不孕的療效分析[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志,2011,10(13):998 -999.

[7] Piltonen T, Koivunen R, Rerheentupa A,. The enhanced androgen secretion in polycystic ovary syndrome persists the whole reproductive life[J]., 2003,18(1):43-44.

[8] Hwang JL, Seow KM, Lin YH,. Ovarian stimulation by concomitant administration of cetrorelix acetate and HMG following Diane-35 pre-treatment for patients with polycystic ovary syndrome: a prospective randomized study[J]., 2004,19(9):1993-2000.

[9] Filicori M, Cognigni GE. Clinical review 126: Roles and novel regimens of luteinizing hormone and follicle- stimulating hormone in ovulation induction[J]., 2001,86(4):1437-1441.

[10] 高敏芝,李文英,劉桂梅,等.彩色多普勒超聲監(jiān)測子宮內(nèi)膜和內(nèi)膜下血流對IVF患者子宮容受性的預(yù)測價值[J].生殖與避孕,2007,27(6):399-403.

[11] Kim A, Han JE, Yoon YK,. Relationship between endometrial and subendometrial blood flow measured by three-dimensional power Doppler ultrasound and pregnancy after intrauterine insemination[J]., 2010,94(2):747-752.

[12] Wang L, Qiao J, Li R,. Role of endometrial blood flow assessment with color Doppler energy in predicting pregnancy outcome of IVF-ET cycles[J]., 2010,8:122.

[13] 王曉紅,姚元慶,李東紅,等.hMG對分泌晚期子宮功能內(nèi)膜雌、孕激素受體基因表達(dá)的影響[J].生殖與避孕, 2005,25(6):340-343.

[14] 候麗輝,楊東霞.中西醫(yī)結(jié)合治療無排卵性不孕的研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥信息,2004,21(6):9-11.

[15] 宮星,王友京.針刺對內(nèi)分泌激素調(diào)節(jié)作用的研究概況[J].中國針灸,1997,17(5):315-318.

[16] 李沛.針刺對雌獼猴生殖內(nèi)分泌影響[J].中國針灸, 1996,16(7):49-50,61.

[17] 閆懷土,劉雨生.針灸促排卵臨床概況[J].上海針灸雜志,2005,24(2):40-42.

Clinical Study of Acupuncture plus Medication for Infertility in Clomiphene Citrate-resistant Polycystic Ovary Syndrome

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’,318020,

To observe the therapeutic efficacy of acupuncture-moxibustion plus sequential low-dose human menopausal gonadotropin (hMG) in treatment of infertility in clomiphene citrate (CC)-resistant polycystic ovary syndrome (PCOS).Fifty-seven patients with infertility caused by CC-resistant PCOS were randomized into a control group (medication group with 28 cases) and an acupuncture-medication group (acupuncture-moxibustion plus medication group with 29 cases). The two groups were compared with each other in the number of dominant follicle (average diameter 14-18 mm), the number of mature follicle (diameter ≥18 mm) and the level of estradiol (E2) on the day of human chorionic gonadotropin, as well as the total consumption of hMG, ovulation rate, pregnancy rate, singleton pregnancy rate and occurrence of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS).Compared with the control group, the acupuncture-medication group had lower total consumption of hMG and occurrence of OHSS, and higher ovulation and pregnancy rates, and the differences were statistically significant (＜0.05).Acupuncture-moxibustion plus sequential low-dose hMG can produce a satisfactory efficacy in treatment of infertility caused by PCOS.

Polycystic ovary syndrome; Acupuncture-moxibustion therapy; Infertility, Female; Acupuncture medication combined

1005-0957(2018)07-0769-04

R246.3

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2018.07.0769

2017-12-20

阮嬰丹(1983—),女,主治醫(yī)師,碩士,Email:yingdan21@aliyun.com

沈丹(1962—),女,主任醫(yī)師,Email:15105868557@163.com