血清胱抑素C對(duì)肝硬化患者腎損傷的診斷效能研究

王容，周焱，趙川，李毅，楊鳳

肝硬化是臨床常見(jiàn)的慢性進(jìn)行性肝病，由一種或多種病因長(zhǎng)期反復(fù)作用形成[1，2]。急性腎損傷（acute kidney injury,AKI）是肝硬化常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，在住院的肝硬化患者中發(fā)病率高達(dá)19%，且通常隨著肝硬化病程的發(fā)展，AKI會(huì)進(jìn)一步發(fā)展或成為肝腎綜合征[3]。目前，常用的檢測(cè)肝硬化腎損傷的指標(biāo)為血肌酐，但是血肌酐通常在肝硬化患者腎功能出現(xiàn)明顯異常時(shí)才會(huì)有所升高，且檢測(cè)受患者性別、年齡和營(yíng)養(yǎng)代謝等因素的影響較大。當(dāng)血肌酐水平升高時(shí)，患者AKI程度通常已較為嚴(yán)重[4，5]。因此，尋找一種敏感性高、特異性強(qiáng)的檢測(cè)腎損傷的標(biāo)志物顯得尤為重要。胱抑素C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，近年來(lái)被作為判斷腎小球?yàn)V過(guò)率的標(biāo)志物使用。胱抑素C在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生速度恒定，并且存在于各種液體中，因此檢測(cè)取樣較為簡(jiǎn)便，也不容易受其他因素的影響。由于胱抑素C分子質(zhì)量低，因此經(jīng)過(guò)腎小球時(shí)可以自由濾過(guò)，大部分被腎小管重吸收和降解[6]。本研究旨在探討血胱抑素C水平診斷肝硬化并發(fā)AKI患者的臨床效能，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年1月～2017年2月于我院接受治療的肝硬化患者114例，男性75例，女性39例；年齡 30～68歲，平均年齡（51.2±11.3）歲。病程6個(gè)月～8年，平均病程為（6.3±0.4）年。肝硬化診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)與肝病學(xué)分會(huì)制定的《慢性乙型肝炎防治指南》和丙型肝炎防治指南的標(biāo)準(zhǔn)，AKI診斷符合2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)頒布的《急性腎損傷臨床診斷實(shí)踐指南》的標(biāo)準(zhǔn)，血清肌酐水平在48 h內(nèi)≥25.5μmol/L[7]。其中酒精性肝硬化34例，乙型肝炎肝硬化59例，丙型肝炎肝硬化13例，非酒精性脂肪性肝硬化8例。Child-Pugh A級(jí)16例，B級(jí)41例，C級(jí)57例。并發(fā)AKI 62例，非AKI 52例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病等相關(guān)性腎疾病；②肝硬化合并肝癌或其他惡性腫瘤者；③有肝、腎移植史；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤存在精神障礙，不能配合研究者；⑥患有嚴(yán)重的先天性心臟病者。患者及其家屬對(duì)本次研究知情并簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 檢測(cè)方法 采集所有患者空腹血液，常規(guī)離心，將血清置于-70℃低溫冰箱保存。采用增強(qiáng)免疫比濁法（蘇州科銘生物有限公司）檢測(cè)血清胱抑素C；采用肌氨酸氧化酶法（上海銘修生物科技有限公司）檢測(cè)血肌酐水平；使用CS350H電化學(xué)分析儀或采用電阻抗法（武漢科斯特儀器股份有限公司）檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)；采用重氮試劑法（深圳市綠詩(shī)源生物技術(shù)有限公司）檢測(cè)血清總膽紅素水平；采用脲酶法（吉林省凱瑞診斷制品有限公司）檢測(cè)血清尿素氮水平。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①急性腎小管壞死（acute tubular necrosis，ATN)：患者突然出現(xiàn)無(wú)尿或少尿，每日血尿素氮上升幅度＞10.5 mmol/L，血肌酐上升幅度＞175.5μmol/L；②肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）：腎小球?yàn)V過(guò)率大幅下降，血肌酐＞130.0 μmol/L，患者無(wú)進(jìn)行性細(xì)菌感染；③前性氮質(zhì)血癥(prerenal azotemia，PRA)：尿鈉含量＜20.0 mmol/L，血肌酐大幅上升。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件對(duì)研究中得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，多組間的比較采用F檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用x2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)算血清胱抑素C、血肌酐、尿素氮等指標(biāo)診斷AKI的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確性。靈敏度=真陽(yáng)性例數(shù)÷（真陽(yáng)性例數(shù)+假陰性例數(shù)）×100%，特異度=真陰性例數(shù)÷（真陰性例數(shù)+假陽(yáng)性例數(shù)）×100%，準(zhǔn)確度=（真陽(yáng)性例數(shù)+真陰性例數(shù)）÷總例數(shù)[8]。

2 結(jié)果

2.1 AKI組與非AKI組一般資料比較 AKI組存在冠心病、糖尿病和高血壓等疾病患者的比例顯著高于非AKI組，并發(fā)腹水、消化道出血、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝性腦病等的比例顯著高于非AKI組，血清胱抑素C、總膽紅素和肌酐水平顯著高于非AKI組，而白蛋白和血小板計(jì)數(shù)顯著低于非AKI組（P＜0.05，表 1）。

2.2 不同AKI患者血清實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和胱抑素C水平比較 在本組AKI患者中，ATN組血清胱抑素C水平、總膽紅素、血肌酐水平均較HRS組或PRA組顯著升高，PRA組白蛋白水平顯著高于ATN組或HRS 組（P＜0.05，表 2）。

2.3 不同實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)診斷AKI的效能比較 胱抑素C診斷AKI的準(zhǔn)確度和特異度顯著高于血肌酐或尿素氮（表3）。

表1 AKI組與非AKI組一般資料（%，±s）比較

表1 AKI組與非AKI組一般資料（%，±s）比較

AKI組（n=62）非AKI組（n=52） x2/t值 P值年齡（歲） 51.2±11.3 52.8±12.7 1.328 0.074性別 3.563 0.054男41（66.1） 34（65.4）女21（33.9） 18（34.6）病程（年） 6.3±0.4 6.8±0.6 1.457 0.062病因 3.318 0.059酒精性 20（32.3） 14（26.9）乙型肝炎 32（51.6） 27（51.9）丙型肝炎 7（11.3） 6（11.5）脂肪性 3（4.8） 5（9.6）肝功能分級(jí) 4.068 0.048 A 級(jí) 4（6.5） 9（17.3）B 級(jí) 23（37.1） 18（34.6）C 級(jí) 35（56.5） 25（48.1）既往病史4.329 0.041冠心病 19（30.6） 12（23.1）糖尿病 17（27.4） 10（19.2）高血壓 16（25.8） 11（21.2）肝硬化并發(fā)癥 5.024 0.025腹水 34（54.8） 12（23.1）消化道出血 12（19.4） 4（7.7）自發(fā)性腹膜炎 14（22.6） 5（9.6）肝性腦病 3（4.8） 1（1.9）胱抑素 C（mg/L） 2.4±0.2 0.9±0.1 2.151 0.036白蛋白（g/L） 28.3±4.8 34.1±7.3 2.216 0.024尿素氮（mmol/L） 15.3±5.4 6.4±3.3 1.957 0.041血小板計(jì)數(shù)（×109/L） 73.1±11.3 90.6±12.7 2.042 0.031總膽紅素（μmol/L） 43.8±9.5 23.6±6.4 2.201 0.025血肌酐（μmol/L） 127.6±23.5 73.4±15.2 2.416 0.017

3 討論

肝硬化作為我國(guó)發(fā)病率較高的疾病之一，常常困擾臨床醫(yī)生。隨著病情的發(fā)展，肝硬化患者可出現(xiàn)不同程度的AKI，并隨病情加重而明顯[9，10]。肝硬化可引起全身血流動(dòng)力學(xué)變化，臨床表現(xiàn)為內(nèi)臟血管舒張，循環(huán)血容量不足，導(dǎo)致腎動(dòng)脈收縮致腎皮質(zhì)缺血[11]。當(dāng)患者內(nèi)臟血管?chē)?yán)重缺血時(shí)，患者腎小管細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)壞死現(xiàn)象，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致急性腎損傷[12，13]。肝硬化患者出現(xiàn)AKI后病情難以逆轉(zhuǎn)，病死率極高[14，15]。因此，尋求更準(zhǔn)確、快捷的檢測(cè)指標(biāo)診斷AKI顯得尤為重要。對(duì)肝硬化患者早期診斷AKI能夠有效降低肝硬化患者的病死率。目前，臨床上診斷肝硬化患者AKI多采用血肌酐指標(biāo)，但是血肌酐水平通常在患者AKI程度較為嚴(yán)重時(shí)才會(huì)升高，且有研究提出血肌酐極容易受患者性別、年齡等因素的影響[16，17]，因此其診斷效果不靈敏。胱抑素C是常用于檢測(cè)腎小球損傷程度的指標(biāo)之一，能夠早期反映肝硬化患者腎小球過(guò)濾膜的損傷程度。

本研究AKI組既往存在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病和高血壓等患者的比例較非AKI組顯著增多，AKI組并發(fā)腹水、消化道出血、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝性腦病等的比例顯著高于非AKI組，AKI組血清胱抑素C水平顯著高于非AKI組，AKI組血清白蛋白水平顯著低于非AKI組，血清總膽紅素和肌酐水平也顯著高于非AKI組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？赡茉蚴茿KI患者免疫系統(tǒng)被激活，產(chǎn)生大量的炎性因子，導(dǎo)致腎損傷，出現(xiàn)不同程度的AKI，腎小球過(guò)濾膜嚴(yán)重?fù)p傷，從而進(jìn)一步促進(jìn)患者體內(nèi)血清胱抑素C明顯升高[18-20]。ATN組血清胱抑素C水平、總膽紅素、肌酐水平均較HRS組或PRA組顯著升高，PRA組血清白蛋白水平較ATN組或HRS組升高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。我們認(rèn)為肝硬化患者腎小球過(guò)濾膜損傷嚴(yán)重，而血清胱抑素C分子量較低，可以直接通過(guò)腎小球過(guò)濾膜，能夠直接反映腎小球的損傷程度，因此較PRA或HRS組升高。血清胱抑素C診斷AKI的準(zhǔn)確度和特異度顯著高于血肌酐或尿素氮。尿素氮診斷的靈敏度雖高，但特異性和準(zhǔn)確性稍差。多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示血肌酐和血清胱抑素C是診斷AKI存在的良好指標(biāo)[21-24]，且研究表明以血清胱抑素C為變量的預(yù)測(cè)方程式較以血肌酐為主者，效能更優(yōu)。由于血清胱抑素C檢測(cè)過(guò)程不受患者腹水的影響，檢測(cè)更為方便。

表2 不同AKI患者血清實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（±s）比較

表2 不同AKI患者血清實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（±s）比較

ATN（n=8） HRS（n=16） PRA（n=38） F值 P值胱抑素 C（mg/L） 3.6±1.6 2.1±0.8 1.5±0.5 32.457 0.012白蛋白（g/L） 24.2±7.9 30.4±8.2 32.9±9.4 1.457 0.045尿素氮（mmol/L） 30.4±8.9 17.6±7.4 10.1±3.9 3.687 0.034總膽紅素（μmol/L） 73.2±16.8 40.1±10.4 63.7±17.4 1.698 0.042肌酐（μmol/L） 346.8±30.7 152.7±24.5 113.8±22.9 3.350 0.037

表3 不同實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)診斷AKI效能（%）比較

本研究存在一些不足，如選取的病例數(shù)量較少，且腹水等并發(fā)癥對(duì)肝硬化患者血肌酐水平的影響未被排除，AKI診斷的金標(biāo)準(zhǔn)不可靠，AKI分型也缺乏依據(jù)等，需要在今后的研究中不斷完善?？傊咫滓炙谻檢測(cè)方便，診斷肝硬化患者并發(fā)AKI效能較好，值得在臨床上進(jìn)一步驗(yàn)證。