肝門部膽管癌外科治療預(yù)后影響因素分析*

劉連杰，王石，王烯冬，武志雄

肝門部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA）系起源于肝總管1/3節(jié)段處至肝門橫溝區(qū)膽管的粘膜上皮癌，約占全部肝外膽管癌的70%[1]，主要侵犯肝總管及其分叉部左右側(cè)肝管。手術(shù)是目前治療HCCA的主要手段，以根治性切除術(shù)患者預(yù)后最佳。但HCCA起病隱匿，早期確診率低，大部分患者就診時(shí)病情已進(jìn)展至中晚期，手術(shù)切除難度大，預(yù)后較差。研究顯示，HCCA切除率在50%左右，且患者術(shù)后3 a生存率較低[2]。早期研究認(rèn)為HCCA患者的年齡和病理學(xué)分型等與患者外科手術(shù)后預(yù)后有關(guān)[3]。近年來(lái)，有學(xué)者指出，手術(shù)方式、腫瘤浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移等均對(duì)HCCA患者的生存產(chǎn)生影響[4]。因此，為探討HCCA患者外科手術(shù)治療后影響預(yù)后的因素，本研究分析了我院收治的120例HCCA患者的臨床資料，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年1月～2014年1月我院收治的HCCA患者120例，男75例，女45例；年齡26～79歲，平均年齡（54.8±7.8）歲；病程 3～12個(gè)月，平均（6.3±2.2）個(gè)月。臨床表現(xiàn)有黃疸者120例，皮膚瘙癢37例，上腹部疼痛或不適49例，食欲不振46例，全身乏力39例。均經(jīng)外科手術(shù)及術(shù)后組織病理學(xué)檢查證實(shí)為HCCA，術(shù)前及術(shù)中均未進(jìn)行其他抗腫瘤治療。術(shù)后均完成3年隨訪調(diào)查，隨訪終止時(shí)間為2017年5月。獲得患者及其家屬知情同意。排除未接受手術(shù)治療、非原發(fā)性HCCA、合并其他惡性腫瘤者。

1.2 手術(shù)方法 術(shù)前行心電圖和影像學(xué)檢查，測(cè)定肝腎功能。行手術(shù)切除者67例，其中行根治性切除30例，姑息性切除（R1，R2）37例和行膽管引流術(shù)53例（內(nèi)引流術(shù)30例，外引流術(shù)23例）。對(duì)Bismuth-CoretteⅠ型行肝外膽管切除、肝管空腸Roux-en-Y吻合術(shù)；對(duì)Ⅱ型行肝葉、腫瘤和肝外膽管切除術(shù)，左右肝管重建，并行肝管空腸Roux-en-Y吻合術(shù)；對(duì)Ⅲ型a者行腫瘤、右半肝和肝外膽管切除，左肝管空腸Roux-en-Y吻合術(shù)，對(duì)Ⅲb型行腫瘤、肝中央部和肝外膽管切除，右肝管空腸Roux-en-Y吻合術(shù)；對(duì)Ⅳ期者，行腫瘤、肝中央部和肝外膽管切除，左右肝管空腸Roux-en-Y吻合術(shù)。對(duì)腫瘤以上擴(kuò)張膽管與空腸行Roux-en-Y吻合術(shù)和吻合內(nèi)引流術(shù)30例，腫瘤未能切除而行T管外引流23例。

1.3 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn) 參照Bismuth-Corette分型標(biāo)準(zhǔn)對(duì)HCCA腫瘤進(jìn)行分型[5]，即Ⅰ型：腫瘤位于肝總管，未侵犯匯合區(qū)；Ⅱ型：腫瘤侵犯肝總管或左右肝管匯合區(qū)；Ⅲ型：腫瘤侵犯肝總管、左右肝管匯合區(qū)，并已侵犯右肝管或左肝管；Ⅳ型：腫瘤侵犯肝總管，左右肝管匯合部，并侵犯左右肝管。參照國(guó)際抗癌協(xié)會(huì)（Union for International Cancer Control，UICC）通過(guò)的TNM標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分期[6]，即T1：局限于膽管，可達(dá)肌層或纖維組織；T2：腫瘤超出膽管壁，達(dá)周圍脂肪組織或侵犯鄰近肝實(shí)質(zhì)；T3：侵犯門靜脈或肝動(dòng)脈單側(cè)分支；T4：侵犯門靜脈或門靜脈雙側(cè)分支，或侵犯肝總動(dòng)脈或二級(jí)膽管。N0：無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1：區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，包含肝動(dòng)脈、門靜脈、膽囊管、膽總管區(qū)域淋巴結(jié)；N2：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至腔靜脈、主動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈或腹腔動(dòng)脈。M0：無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；M1：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；M1a：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移局限于胸腔內(nèi)；M1b：遠(yuǎn)處器官單發(fā)轉(zhuǎn)移灶；M1c：多個(gè)或單個(gè)器官多處轉(zhuǎn)移。腫瘤切除情況分級(jí)。R0：根治性切除；R1：鏡下切緣陽(yáng)性；R2：肉眼切緣陽(yáng)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用x2或fisher檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用 t檢驗(yàn)，采用 Kaplan-Meier法計(jì)算生存率和生存期，采用Log-rank檢驗(yàn)相關(guān)性，采用Cox回歸分析影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 典型病例介紹 患者男，72歲。因反復(fù)右上腹疼2月伴黃疸1周入院，CT平掃見肝左葉稍低密度灶，肝門部局部包塊形成，病變沿膽管壁生長(zhǎng)，局部節(jié)段膽管壁增厚，管腔狹窄。增強(qiáng)掃描見膽管環(huán)狀強(qiáng)化（圖1、圖2）。行肝門膽管癌姑息性根治術(shù)、肝門空腸吻合術(shù)和空腸營(yíng)養(yǎng)管植入術(shù)。組織病理學(xué)檢查見肝門膽管中高分化性腺癌伴粘液腺癌，侵及膽管全層和神經(jīng)。術(shù)后3個(gè)月行CT復(fù)查，見腫塊和結(jié)節(jié)灶消失，恢復(fù)良好（圖3、圖4），血生化檢查恢復(fù)正常。

圖1 術(shù)前腹部CT表現(xiàn)

圖2 術(shù)前腹部CT表現(xiàn)

圖3 術(shù)后腹部CT表現(xiàn)

圖4 術(shù)后腹部CT表現(xiàn)

2.2 HCCA患者總體生存情況 本組120例HCCA患者術(shù)后 1 a、2 a和 3 a生存率分別為 67.5%（81/120）、45.8%（55/120）和 25.0%（30/120），其中根治性切除患者生存率顯著高于姑息性切除或膽管引流術(shù)患者，姑息性切除患者又顯著高于膽管引流術(shù)患者（P＜0.05，表 1）。

表1 不同治療HCCA患者術(shù)后生存率（%）和生存時(shí)間（±s）比較

表1 不同治療HCCA患者術(shù)后生存率（%）和生存時(shí)間（±s）比較

例數(shù) 1 a 2 a 3 a 生存時(shí)間（m）根治性切除 30 28（93.33） 22（73.33） 18（60.00） 30.26±5.26姑息性切除 37 25（67.57） 18（48.65） 12（32.43） 22.14±4.78膽管引流術(shù) 53 28（52.83）15（28.30） 0（0.00） 15.21±3.74 χ2/F 14.325 15.818 - 48.176 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.2 不同臨床和病理因素HCCA患者治療后3 a生存率比較 根治性切除手術(shù)、切緣為R0、腫瘤高分化、TNM分期為T1/T2期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為N0、無(wú)門靜脈侵犯的HCCA患者3 a生存率顯著升高（P＜0.05，表 2）。

表2 不同臨床和病理參數(shù)HCCA患者生存率（%）比較

2.3 各臨床和病理參數(shù)對(duì)HCCA患者外科治療后生存影響的COX多因素分析 納入在單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)行COX多因素分析，其賦值見表3。經(jīng)COX分析顯示，手術(shù)方式、切緣情況、細(xì)胞分化程度、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和門靜脈侵犯均為影響HCCA患者外科治療后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05，表 4）。

表3 臨床和病理參數(shù)賦值表

表4 影響HCCA患者外科治療后生存的COX多因素分析

3 討論

HCCA為發(fā)生于肝外膽管與肝臟連接部位的腫瘤，解剖位置復(fù)雜，易變異及侵犯附近重要血管組織，屬常見難治性惡性腫瘤，好發(fā)于中老年群體[7]。HCCA癥狀出現(xiàn)得晚，腫瘤多呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，臨床治療困難，預(yù)后差[8，9]。研究發(fā)現(xiàn)，未能及時(shí)治療的HCCA患者中位生存率僅在6個(gè)月左右，且放化療及其他靶向藥物輔助治療對(duì)HCCA效果有限[10]。外科手術(shù)治療仍為治療HCCA的首選手段。有人對(duì)50例經(jīng)外科手術(shù)治療的HCCA患者進(jìn)行隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)，5 a生存率低于20%[11]。也有臨床研究顯示，經(jīng)根治手術(shù)治療的HCCA患者5 a生存率僅為14.9%[12]，而明確影響HCCA患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，則可為改善患者預(yù)后提供指導(dǎo)。

早期研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤根治程度、門靜脈浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等均為影響HCCA患者預(yù)后的相關(guān)危險(xiǎn)因素[13,14]。也有學(xué)者指出，超過(guò)60歲的HCCA患者預(yù)后較小于60歲患者差[15]。腫瘤生長(zhǎng)和增殖情況均對(duì)HCCA患者的預(yù)后產(chǎn)生影響[16]。本研究分析了患者年齡、性別、手術(shù)方式、切緣情況、腫瘤分型、臨床分期、病理分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤浸潤(rùn)等因素作為研究變量，分析其對(duì)HCCA患者外科治療后生存率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，手術(shù)方式、切緣情況、分化程度、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、門靜脈侵犯均為影響HCCA患者外科治療后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而年齡、性別和腫瘤分型等對(duì)患者預(yù)后均無(wú)明顯的影響。一般行根治性手術(shù)切除治療的HCCA患者3 a生存率較高，可能為根治性手術(shù)可實(shí)現(xiàn)R0切除，腫瘤切緣陽(yáng)性率低，術(shù)后復(fù)發(fā)率低，腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)小。腫瘤分化程度則為腫瘤生長(zhǎng)和增殖程度的反映[17]，分化程度越低，腫瘤惡性程度越高，易侵犯十二指腸韌帶神經(jīng)、淋巴血管系統(tǒng)，近端可侵犯肝動(dòng)脈、門靜脈及肝實(shí)質(zhì)，遠(yuǎn)處可轉(zhuǎn)移至腹腔、胰周、腹主淋巴結(jié)，腫瘤侵襲程度高，預(yù)后通常較差[18,19]。

TNM分期為反映腫瘤侵犯深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的主要系統(tǒng)。一般T分期越高的患者其腫瘤侵犯深度越高，常累及周圍組織器官，手術(shù)根治效果差，切緣陽(yáng)性率高，預(yù)后通常較差。此外，HCCA患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點(diǎn)表現(xiàn)為沿肝內(nèi)外膽管及淋巴分布流向而發(fā)生轉(zhuǎn)移[20-25]。同時(shí)，可沿十二指腸韌帶內(nèi)神經(jīng)淋巴結(jié)間隙轉(zhuǎn)移，且隨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的增多，術(shù)中清掃淋巴結(jié)的難度逐漸增大。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)大，是導(dǎo)致患者預(yù)后差的關(guān)鍵原因。因此，為避免陽(yáng)性淋巴結(jié)殘留，術(shù)中必須重視規(guī)范化淋巴結(jié)清掃，徹底清掃肝門部、膽總管、胰頭、十二指腸、腸系膜動(dòng)脈等區(qū)域淋巴結(jié)，必要時(shí)可行主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃，以降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，改善其預(yù)后。