中藥對(duì)心衰住院病人的療效分析
——基于傾向值匹配法*

朱文意　錢夕元△　王英杰　高　炬

【提　要】　目的　用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法(傾向值匹配法與生存分析)來(lái)分析采用中西醫(yī)結(jié)合治療(干預(yù)組)與僅采用西醫(yī)治療(對(duì)照組)的心衰住院病人的費(fèi)用與療效對(duì)比。方法　對(duì)1038條樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行傾向值匹配，計(jì)算平均干預(yù)效應(yīng)，并作出干預(yù)組和對(duì)照組的Kaplan-Meier曲線，分析協(xié)變量中的保護(hù)因素。結(jié)果　從傾向值匹配后的費(fèi)用分析來(lái)看，采用最近鄰匹配一共得到308對(duì)匹配樣本，干預(yù)組的平均費(fèi)用為18559.76元，對(duì)照組的平均治療費(fèi)用是18228.2元。療效分析以心衰病人的再住院率為指標(biāo)，中西醫(yī)結(jié)合治療病人180天內(nèi)再入院率是22.73%，僅用西醫(yī)治療的心衰病人180天內(nèi)再住院率為30.19%。在控制其他變量相同的前提下，男性心衰病人再住院的風(fēng)險(xiǎn)度約是女性心衰病人的1.32倍。對(duì)于不同的治療方法來(lái)說(shuō)，病人采取中西醫(yī)結(jié)合治療的危險(xiǎn)度是只采用西醫(yī)治療病人的0.746。結(jié)論　中西醫(yī)結(jié)合治療的平均費(fèi)用高于僅用西醫(yī)治療的平均費(fèi)用，中西醫(yī)結(jié)合治療的病人180天內(nèi)再入院率比僅用西醫(yī)治療的病人的再入院率低約9%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療方法、ACEI、ARB藥物、β受體阻滯劑、抗血小板藥物是心衰病人的保護(hù)因素。

心力衰竭(heart failure)簡(jiǎn)稱心衰，主要發(fā)生在老年人群中，它并不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，而是心血管疾病發(fā)展的終末階段。臨床上主要采用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEI)、β受體阻滯劑等西藥來(lái)進(jìn)行治療，也有病人選擇中西醫(yī)結(jié)合治療，在保證吃西藥的基礎(chǔ)上增加中藥湯劑。本文對(duì)采取這兩種治療方法的心衰住院病人進(jìn)行費(fèi)用分析和療效分析，為臨床醫(yī)學(xué)提供決策支持。

資料來(lái)源

1.數(shù)據(jù)來(lái)源與預(yù)處理

數(shù)據(jù)來(lái)源于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院2006年至2015年間首次收治入院的心衰病人。以EMPI為病人的唯一識(shí)別號(hào)，剔除信息缺失的病人數(shù)據(jù)，共得到1038條實(shí)例。

2.數(shù)據(jù)收集

伴隨疾?。汗谛牟　⑻悄虿?、高血壓、心律失常、慢性支氣管炎、房顫，共6種。

西藥用藥：ACEI、ARB類、倍他受體阻滯劑、洋地黃類藥物、硝酸酯類藥物、鈣離子拮抗劑、利尿劑、醛固酮受體拮抗劑、抗血小板藥物，共9類藥物。

本研究共納入住院病人1038例，其中男性511例(占49.2%)，平均年齡77.40±10.99歲，選擇中西醫(yī)結(jié)合治療的病人375例(占36.1%)，病人死亡289例(占27.8%)。

原理與方法

1.反事實(shí)框架

反事實(shí)框架是探究因果關(guān)系的一個(gè)重要框架，也是傾向值匹配法的邏輯基礎(chǔ)，Neyman和Rubin是提出反事實(shí)框架的重要貢獻(xiàn)者，因而常把反事實(shí)框架稱為因果關(guān)系的Neyman-Rubin反事實(shí)框架。該框架認(rèn)為，被選入干預(yù)組或是被選入對(duì)照組的個(gè)體在兩種狀態(tài)中都有其潛在結(jié)果，即它們?cè)谄渲斜挥^測(cè)到的狀態(tài)和未被觀測(cè)到的狀態(tài)。反事實(shí)在實(shí)際數(shù)據(jù)中是無(wú)法觀測(cè)到的，因此，評(píng)估干預(yù)效應(yīng)的基本任務(wù)就在于利用已知信息對(duì)一個(gè)潛在的、未被觀測(cè)到的缺失值進(jìn)行估計(jì)。分別用Y0i與Y1i來(lái)表示未被干預(yù)和干預(yù)狀態(tài)中的潛在結(jié)果，令Wi=1表示接受干預(yù)，則Wi=0表示未接受干預(yù)，Yi表示所觀測(cè)到的結(jié)果變量，那么反事實(shí)框架可表述成如下模型：

Yi=WiY1i+(1-Wi)Y0i

觀測(cè)到的結(jié)果取決于二分變量Wi，通俗地說(shuō)，當(dāng)Wi=1時(shí)，Y1i是觀測(cè)到的變量，Y0i就是反事實(shí)。

用E(Y0|W=0)表示構(gòu)成對(duì)照組的個(gè)體的平均結(jié)果，E(Y1|W=1)表示構(gòu)成干預(yù)組的個(gè)體的平均結(jié)果，Neyman-Rubin反事實(shí)框架定義了干預(yù)效應(yīng)：

τ=E(Y1|W=1)-E(Y0|W=0)

稱此為平均干預(yù)效應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)估計(jì)量。可以認(rèn)為，這是用E(Y0|W=0)來(lái)估計(jì)反事實(shí)E(Y0|W=1)的一次努力。

2.傾向值匹配法[1-4]

“傾向值”概念首次出現(xiàn)在統(tǒng)計(jì)學(xué)家Rosenbaum和Rubin于1983年發(fā)表的一篇文章中，將傾向值定義為在給定觀測(cè)到的協(xié)變量情況下接受干預(yù)的條件概率，并闡述了觀察研究中傾向值匹配、分層、協(xié)方差調(diào)整三種應(yīng)用途徑。傾向值匹配是將干預(yù)組與對(duì)照組的個(gè)體進(jìn)行配對(duì)，使得匹配起來(lái)的個(gè)體的傾向值相等或相近，如此，能夠使多維的協(xié)變量對(duì)因變量的影響簡(jiǎn)化成一維的傾向值，從而能夠更簡(jiǎn)便地估計(jì)因果效應(yīng)。傾向值匹配法的基本思想就是將觀測(cè)到的協(xié)變量納入logistic回歸模型(或probit模型)以產(chǎn)生一個(gè)預(yù)測(cè)個(gè)體接受干預(yù)的條件概率(即傾向值)，再將傾向值相等或者相近的干預(yù)組與對(duì)照組的個(gè)體進(jìn)行配對(duì)，控制選擇性偏差，從而保證因果效應(yīng)結(jié)論的可靠性，再使用統(tǒng)計(jì)方法對(duì)匹配的結(jié)果加以分析。

3.生存分析[5]

生存分析廣泛地應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，研究者通過(guò)隨訪等方式獲取病人的生存信息，對(duì)病人生存時(shí)間的分布特征進(jìn)行描述和比較，對(duì)影響生存時(shí)間的主要因素進(jìn)行分析。生存分析的優(yōu)點(diǎn)在于能夠處理刪失數(shù)據(jù)。我們通常繪制Kaplan-Meier曲線來(lái)描述病人的生存過(guò)程。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型由英國(guó)統(tǒng)計(jì)學(xué)家 David R.Cox于1972年提出，該模型利用數(shù)學(xué)模型擬合生存分布與影響因子之間的關(guān)系，以評(píng)價(jià)影響因子對(duì)生存函數(shù)分布的影響程度，找出危險(xiǎn)因素和保護(hù)因素。Cox回歸方程為h(t,X)=h0(t)·eXβ'，其中X為協(xié)變量向量，β'是協(xié)變量系數(shù)變量的轉(zhuǎn)置。

結(jié)　　果

1.傾向值匹配結(jié)果及費(fèi)用對(duì)比

以上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院2006年至2015年首次收治的1038位心衰病人為例，干預(yù)組與對(duì)照組病人的傾向值分布如圖1所示。ROC曲線顯示AUC值為0.644，具有一定準(zhǔn)確性。通過(guò)基于最近鄰匹配的傾向值匹配，我們得到308對(duì)成功匹配的數(shù)據(jù)，匹配后，干預(yù)組與對(duì)照組的傾向值分布圖如圖2所示，很明顯可以看出干預(yù)組與對(duì)照組的傾向值分布基本相同，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上，這意味著干預(yù)組和對(duì)照組之間的選擇偏差得到了控制，此時(shí)干預(yù)組和對(duì)照組之間的因變量差異僅僅是由于干預(yù)條件——病人是否吃中藥治療——而導(dǎo)致的。

根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，對(duì)照組的平均費(fèi)用是18228.2元，干預(yù)組的平均治療費(fèi)用是18559.76元，單從費(fèi)用上分析，在心衰的治療中，干預(yù)組病人的花費(fèi)略高于對(duì)照組。

2.Kaplan-Meier生存曲線

以心衰病人首次住院時(shí)間為起點(diǎn)事件，以該病人第二次住院時(shí)間為終點(diǎn)事件，研究心衰病人180天再住院率，若病人在180天內(nèi)出現(xiàn)死亡，則將死亡時(shí)間認(rèn)為是該病人的再住院時(shí)間。

圖3是匹配后對(duì)照組與干預(yù)組的心衰病人180天再

住院率對(duì)比圖，再住院率分別為30.19%和22.73%，治療過(guò)程中結(jié)合西藥吃中藥的病人，其180天再住院率比僅吃西藥的心衰病人低了9%左右，兩組的再住院率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0167<0.05)。

圖1　匹配前干預(yù)組(右)與對(duì)照組(左)的傾向值分布直方圖

圖2　匹配后干預(yù)組(左)與對(duì)照組(右)的傾向值分布直方圖

3.Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型

表2是所有變量的Cox回歸分析結(jié)果。在5%的顯著性水平下，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量有：治療方法、性別、冠心病、ACEI、ARB類藥物、β受體阻滯劑、利尿劑、抗血小板藥物。對(duì)于性別這個(gè)變量來(lái)說(shuō)，變量取值為1(病人性別為男)的危險(xiǎn)度是變量取值為0(病人性別為女)的1.321倍，即在控制其他變量相同的前提下，男性心衰病人的再住院率高于女性心衰病人。對(duì)于伴隨疾病和西藥用藥的二分類變量，如治療方法來(lái)說(shuō)，變量取值為1(病人采取中西醫(yī)結(jié)合治療)的危險(xiǎn)度是變量取值為0(病人只采用西醫(yī)治療)的0.746倍，說(shuō)明中西醫(yī)結(jié)合的治療方法要優(yōu)于僅采用西醫(yī)治療。危險(xiǎn)度小于1的因素我們稱之為保護(hù)因素，因此具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的保護(hù)因素有：治療方法、ACEI、ARB類藥物、β受體阻滯劑、抗血小板藥物。

表1　Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的影響因素分析

***：代表P值介于0～0.001， **：代表P值介于0.001～0.01，*：代表P值介于0.01～0.05，·代表P值介于0.05～0.1。

圖3　匹配后對(duì)照組與干預(yù)組心衰病人180天再住院率對(duì)比

討　　論

用基于反事實(shí)框架的傾向值匹配法研究觀察數(shù)據(jù)的因果效應(yīng)是一個(gè)新穎且簡(jiǎn)便的方法，適用于在隨機(jī)化無(wú)法實(shí)現(xiàn)的觀察性研究中，可以最大限度地減少偏倚，直接比較協(xié)變量在干預(yù)組和對(duì)照組之間的均衡性以及處理效應(yīng),具有十分廣泛的應(yīng)用[6-7]。

本次研究表明，采用傾向值匹配法平衡混雜因素后，對(duì)于心衰患者，采用中西醫(yī)結(jié)合治療的平均費(fèi)用高于僅用西醫(yī)治療的平均費(fèi)用，中西醫(yī)結(jié)合治療的病人180天內(nèi)再入院率比僅用西醫(yī)治療的病人的再入院率低約9%，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。