葉酸與健康

羅穎

我們都知道懷孕前和懷孕期間要補(bǔ)充葉酸，目的是為了預(yù)防神經(jīng)管缺陷。我們也知道口服葉酸和維生素B12可以治療巨幼紅細(xì)胞性貧血。除此之外，你還知道葉酸的其他功效嗎？

葉酸概述

葉酸是B族維生素的一種，也叫維生素B9。葉酸廣泛存在于動(dòng)植物性食品中。植物和微生物能合成葉酸，人和其他高等哺乳動(dòng)物缺乏完整的葉酸合成系統(tǒng)，只能通過(guò)食物攝取葉酸。葉酸在人體內(nèi)以四氫葉酸的活性形式起作用，以N5-甲基四氫葉酸的形式存在于血液中。

含葉酸的食物很多，如綠葉青菜、水果、動(dòng)物肝臟、豆類、堅(jiān)果及谷物類等。但由于天然葉酸極不穩(wěn)定，易受陽(yáng)光、加熱的影響而發(fā)生氧化，所以人體真正能從食物中獲得的葉酸并不多。食物中天然葉酸是含有多個(gè)谷氨酸單位的鏈狀大分子，這些谷氨酸單位需要在小腸被酶分解以利于身體的吸收，因此葉酸生物利用度較低。而合成的葉酸分子鏈只有一個(gè)谷氨酸單位，可以直接被吸收而不需要酶的分解，性質(zhì)穩(wěn)定，人體利用度高。

葉酸的作用

葉酸的主要生物學(xué)作用是提供一碳單位和甲基。葉酸與核酸、氨基酸、蛋白質(zhì)和磷脂的代謝關(guān)系密切，對(duì)體內(nèi)DNA和RNA的合成、細(xì)胞增殖和組織生長(zhǎng)具有重要意義。

1.促進(jìn)胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤的生物合成，進(jìn)一步合成DNA和RNA，在細(xì)胞分裂和繁殖中發(fā)揮作用。

2.參與血紅蛋白及甲基化合物，如腎上腺素、膽堿、肌酸等的合成。葉酸代謝過(guò)程中合成的S腺苷蛋氨酸（SAM）帶有不穩(wěn)定的甲基，可以為生物體內(nèi)近100種甲基反應(yīng)提供甲基，包括DNA、RNA和蛋白質(zhì)的甲基化。

3.促進(jìn)氨基酸之間的互相轉(zhuǎn)化。如絲氨酸與甘氨酸、苯丙氨醛與絡(luò)氨酸、組氨酸與谷氨酸、半胱氨酸與甲硫氨酸的互相轉(zhuǎn)化。

4.經(jīng)過(guò)代謝能夠轉(zhuǎn)化為各種形式的葉酸鹽，發(fā)揮多種生物學(xué)作用，同時(shí)提供大量游離碳離子，促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育。

1.葉酸與貧血：葉酸和維生素B12是紅細(xì)胞生成的重要原料，缺乏會(huì)導(dǎo)致巨幼紅細(xì)胞性貧血。營(yíng)養(yǎng)不良、腸道吸收不良和胎兒葉酸需求增多會(huì)導(dǎo)致母體葉酸缺乏。維生素B12主要存在于動(dòng)物蛋白中，萎縮性胃炎、質(zhì)子泵抑制劑和吸收不良的患者常缺乏維生素B12。

2.葉酸與開(kāi)放險(xiǎn)神經(jīng)管缺陷（NTD）：1976年，研究者們觀察到母親葉酸攝入量和胎兒開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷有密切關(guān)系。隨后的幾個(gè)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和臨床觀察研究都顯示葉酸能預(yù)防神經(jīng)管缺陷。我國(guó)的開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷在推行小劑量補(bǔ)充葉酸后，已經(jīng)從1996年的出生缺陷的第一位下降到了2013年的第八位。建議在懷孕前3月到懷孕后的前三月，每日補(bǔ)充葉酸0.4毫克，并攝入富含葉酸的食物或強(qiáng)化食品，可以降低50%～70%的神經(jīng)管缺陷風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于已經(jīng)生育過(guò)一次神經(jīng)管缺陷的孕婦，葉酸補(bǔ)充劑量需要增加到0.8毫克/日。

3.葉酸與總唇裂：非綜合征性唇腭裂指不伴發(fā)其他系統(tǒng)器官畸形，不包含在綜合征之內(nèi)的唇裂、唇腭裂或單純腭裂。大量實(shí)驗(yàn)研究及流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)，非綜合征性唇腭裂的發(fā)生與環(huán)境、遺傳及相互作用有關(guān)，是一種多基因疾病?？蒲腥藛T運(yùn)用全基因掃描和候選基因篩選的方法，已經(jīng)尋找出多個(gè)與其有關(guān)的候選基因和突變位點(diǎn)，5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因是研究較多的一個(gè)。人群干預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，懷孕婦女補(bǔ)充足夠的葉酸可以降低新生兒唇腭裂的危險(xiǎn)性。

4.葉酸與先心?。簩?duì)加拿大魁北克省在19902005年出生的先天性心臟缺陷兒的統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)增加葉酸攝入量對(duì)先天性心臟缺陷有預(yù)防作用。荷蘭的數(shù)據(jù)也得出類似的結(jié)果。我國(guó)研究也支持葉酸對(duì)于先天性心臟病的發(fā)生有積極的預(yù)防作用。

過(guò)量葉酸也有負(fù)面的影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，給予正常劑量10倍以上的葉酸時(shí)，在胚胎發(fā)育的14.5天，可以觀察到心臟室間隔缺損、左右心室壁變薄的現(xiàn)象。

5.葉酸與高同型半胱氨酸血癥：同型半胱氨酸（HCY）是一種含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過(guò)程中產(chǎn)生的中間產(chǎn)物。正常情況下，同型半胱氨酸在體內(nèi)能被分解代謝，濃度維持在較低水平。葉酸、維生素B6、維生素B12代謝異常會(huì)導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥。

①高同型半胱氨酸血癥對(duì)妊娠的影響：高同型半胱氨酸血癥與妊娠高血壓、胎兒發(fā)育遲緩、胎盤早剝、復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)等有密切關(guān)聯(lián)。妊娠高血壓發(fā)病機(jī)制中心環(huán)節(jié)是血管內(nèi)皮損傷。妊娠中期HCY水平可以作為評(píng)估早期妊娠高血壓的指標(biāo)。

高同型半胱氨酸血癥增加血栓形成，影響子宮胎盤血流，使胎兒從母體攝入營(yíng)養(yǎng)和氧氣受限，可造成胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，嚴(yán)重者胎死宮內(nèi)。還可導(dǎo)致絨毛血管病變，胚胎死亡，自然流產(chǎn)。

②高同型半胱氨酸血癥與H型高血壓：H型高血壓指伴有血同型半胱氨酸升高的原發(fā)性高血壓。大樣本流行病學(xué)研究，H型高血壓患者心血管疾病事件發(fā)生率是單純性高血壓患者的5倍，較正常人高出25～30倍。長(zhǎng)期服用葉酸能降低HCY，可使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低25%。中國(guó)人群補(bǔ)充葉酸及維生素可使卒中病死率降低37%（男性卒中病死率下降58%）。

③高同型半胱氨酸血癥與其他疾病：研究表明，葉酸濃度與心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，HCY濃度與之呈正相關(guān)。腦血管疾病、老年癡呆、血管性癡呆都和高同型半胱氨酸血癥有關(guān)。

6.葉酸與男性生育：葉酸對(duì)于男性不育的影響很大。葉酸缺乏可能會(huì)影響精子的發(fā)生過(guò)程，導(dǎo)致精液質(zhì)量下降，引起男性不育。

精子的有絲分裂伴有DNA的復(fù)制，容易出現(xiàn)基因突變。美國(guó)伯克利大學(xué)一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)，大量葉酸的攝取和低非整倍體精子發(fā)生率之間在統(tǒng)計(jì)學(xué)上存在著明顯的相關(guān)性。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，男性攝取大量的鋅元素和β-胡蘿卜素同樣可以減少精子的畸形率，但這不包括非整倍體精子。因此，孕前保健中補(bǔ)充葉酸，尤其是復(fù)合維生素，對(duì)于男性生育有重要意義。

葉酸缺乏導(dǎo)致腫瘤的發(fā)病機(jī)制

1.影響核酸甲基化：DNA甲基化修飾對(duì)于保持基因組的穩(wěn)定和調(diào)節(jié)基因表達(dá)方面具有重要意義。腫瘤細(xì)胞常表現(xiàn)出基因組甲基化的異常改變。例如在結(jié)腸、胃、宮頸、前列腺、甲狀腺及乳腺等部位腫瘤演變過(guò)程中，常常出現(xiàn)全基因組低甲基化；并且這種低甲基化現(xiàn)象常常在癌變?cè)缙诎l(fā)生，出現(xiàn)在DNA突變或缺失等事件之前。低甲基化改變是原癌基因和生長(zhǎng)激素基因等異常表達(dá)的重要機(jī)制。

2.破壞DNA完整性：脫氧三磷酸核苷（dNTP）是DNA復(fù)制與修復(fù)過(guò)程中DNA聚合酶的直接底物，DNA復(fù)制的保真性很大程度上依賴于dNTP庫(kù)中四種脫氧核苷酸的比例是否合適。葉酸缺乏導(dǎo)致dTMP合成減少，使dUMP/dTMP比值增高，造成dUTP錯(cuò)誤摻入增加。錯(cuò)誤摻入的尿嘧啶被DNA修復(fù)系統(tǒng)識(shí)別和切除，這個(gè)過(guò)程可能造成DNA單鏈甚至雙鏈斷裂；未被修復(fù)的DNA鏈斷裂導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定，引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明，葉酸缺乏可增加DNA中尿嘧啶錯(cuò)誤摻入率和基因不穩(wěn)定性。

3.影響DNA的修復(fù)：DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)是機(jī)體抵抗各種內(nèi)源性和外源性損傷的重要屏障。葉酸缺乏導(dǎo)致DNA修復(fù)系統(tǒng)功能障礙。這一方面可能與核苷酸庫(kù)的改變有關(guān)，另一方面可能和p53功能障礙有關(guān)（p53在調(diào)控細(xì)胞周期、保證DNA正常修復(fù)方面起重要作用）。

葉酸的后代效應(yīng)

一項(xiàng)最新研究揭示，對(duì)于葉酸代謝至關(guān)重要的一個(gè)基因發(fā)生突變，不僅會(huì)影響下一代，還可以損害接下來(lái)的好幾代的健康。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家利用一種Mtrr基因特異變異的小鼠。這一基因突變時(shí)會(huì)導(dǎo)致葉酸代謝異常，引發(fā)與膳食葉酸缺乏相似的效應(yīng)。當(dāng)?shù)谝淮擞羞@個(gè)突變時(shí)，他們基因正常的第三代具有形成各種發(fā)育異常的風(fēng)險(xiǎn)，甚至在第四代、第五代中都可以看到這樣的發(fā)育異常。

這就是表觀遺傳的作用。葉酸是確保細(xì)胞獲得足夠甲基實(shí)現(xiàn)正?；虮磉_(dá)的必要條件。表觀遺傳信息傳遞就是將這些表觀遺傳標(biāo)記從一代傳到下一代，然而每一代后表觀基因組絕大部分會(huì)被清除。研究人員推測(cè)，由于未知的原因，一些由Mtrr突變引起的異常表觀遺傳標(biāo)記可能逃避了這一正常的清除，遺傳給了下一代，從而導(dǎo)致后代因?yàn)殄e(cuò)誤的基因開(kāi)啟或者關(guān)閉出現(xiàn)異常。

葉酸缺乏的原因

1.需求增加，攝入不足：妊娠和哺乳期間對(duì)葉酸的需求量增加，如未補(bǔ)充，會(huì)形成相對(duì)不足；吸煙、飲酒造成葉酸破壞增多，造成相對(duì)不足；飲食結(jié)構(gòu)不均衡導(dǎo)致攝入不足：男性偏葷，綠葉青菜進(jìn)食少，或者烹飪過(guò)度葉酸破壞增加，導(dǎo)致葉酸攝入不足。

2.吸收利用障礙：慢性胃炎的病人因?yàn)閮?nèi)因子缺乏所致維生素B12的吸收障礙，從而間接影響葉酸的利用；服用甲氨蝶呤、抗癲癰藥物、抗癌藥物、二甲雙胍等，會(huì)干擾葉酸的吸收；攜帶MTHFR基因突變型（TT）的人群對(duì)葉酸的吸收利用率只有正常人的30%，因此在同樣的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下，也會(huì)缺乏葉酸。

如何改善葉酸的缺乏

1.減少破壞因素：戒煙戒酒，避免服用葉酸破壞的藥物。

2.糾正原發(fā)疾?。郝晕改c疾病最好能積極治療，避免葉酸吸收障礙。

3.調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)：改正偏食、挑食的壞習(xí)慣，避免過(guò)度烹調(diào)，減少葉酸破壞。

4.藥物補(bǔ)充：對(duì)于可能有葉酸缺乏或是利用障礙的人來(lái)說(shuō)，口服葉酸吸收利用率是100%。尤其是對(duì)于MTHFR基因TT型的人來(lái)說(shuō)，應(yīng)保證每天攝入葉酸0.8毫克。