美沙拉嗪聯(lián)合布拉氏酵母菌散治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效及對炎癥因子的影響*

張莉　顧清　代小松　張璐　陳和平

( 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院老年消化科，四川 成都 610072)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC) 又稱特發(fā)性潰瘍性結(jié)腸炎，是臨床常見的消化系統(tǒng)疾病。主要表現(xiàn)有腹瀉、黏液膿血便、腹痛等癥狀。UC目前病因不明，可能與感染、免疫、環(huán)境等因素相關(guān)[1]。研究提示腸道菌群的紊亂與UC發(fā)病密切相關(guān)[2-3]。益生菌可使腸腔內(nèi)環(huán)境得到改善，從而使黏膜通透性增加，這對UC的治療十分重要。為探討美沙拉嗪與布拉氏酵母菌散聯(lián)合治療UC臨床療效及對炎癥因子的影響，本研究對UC患者單用美沙拉嗪與美沙拉嗪聯(lián)合應(yīng)用布拉氏酵母菌散進(jìn)行治療對比，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料納入2016年1月～ 2017年2月我院確診的UC患者64例, 男38例，女26例,年齡24 ～ 56歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：入組患者均有腹瀉腹痛、解粘液膿血便等表現(xiàn)，入院后行結(jié)腸鏡及病理活檢，結(jié)合臨床表現(xiàn)符合UC診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。將64例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組32例和對照組32例，兩組患者性別、年齡、病程長短等比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。兩組患者對治療方案知情同意，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2治療方法聯(lián)合治療組給予美沙拉嗪腸溶片(黑龍江天宏藥業(yè)有限公司)治療，1.0g/次，3次/d，以及布拉氏酵母菌散(法國百科達(dá)制藥廠)口服，0.5g/次，2次/d，療程為8周。對照組僅予以美沙拉嗪口服治療，1.0g/次，3次/d，療程亦為8周。其余治療如補(bǔ)液、支持及對癥等治療兩組均相同，并在治療期間注意飲食清淡，忌海鮮、生冷、辛辣及油膩食物，戒煙酒。

1.3結(jié)腸鏡檢查評分標(biāo)準(zhǔn)潰瘍性結(jié)腸炎根據(jù)結(jié)腸鏡下黏膜損害程度表現(xiàn)分別為：①正常黏膜。②黏膜水腫、充血，黏膜下血管影模糊。③黏膜彌漫性糜爛，接觸性出血，黏膜下血管紋理紊亂。④黏膜多發(fā)糜爛或潰瘍，自發(fā)性出血，膿性分泌物附著，黏膜下血管紋理消失[4]。按照上述標(biāo)準(zhǔn)分別記0、1、2、3分。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1臨床療效依據(jù)患者腹痛腹瀉及排粘液膿血便等臨床表現(xiàn)、腸鏡下的黏膜損傷程度確定療效評定標(biāo)準(zhǔn)[4]。 顯效: 腹痛、腹瀉、解粘液膿血便等癥狀消失，結(jié)腸鏡下顯示病變黏膜基本恢復(fù)；有效: UC相關(guān)癥狀明顯好轉(zhuǎn)，鏡檢提示黏膜有充血、水腫等輕度炎癥表現(xiàn)；無效: 臨床表現(xiàn)及腸鏡復(fù)查提示病情無改善?？傆行?(完全緩解例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4.2炎癥因子用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測患者治療前后空腹靜脈血的血清炎癥因子(TNF-α和IL-10)水平，比較治療前后結(jié)果變化。TNF-α和IL-10試劑盒購自浙江愛康生物科技有限公司。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1治療前后內(nèi)鏡下評分比較兩組治療前后內(nèi)鏡評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合治療組及對照組治療前后內(nèi)鏡評分差值分別為(1.51±0.39)和(0.85±0.32)，見表1。

Table1Comparisonofendoscopicscoringbeforeandaftertreatmentinthetwogroups

　組別n治療前治療后治療前后差值聯(lián)合治療組322.32 ± 0.610.92 ± 0.27①1.51 ± 0.39②對照組322.36 ± 0.591.73 ± 0.66①0.85 ± 0.32

注：與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

2.2兩組患者療效比較兩組患者治療后腹瀉腹痛及便血等癥狀均有不同程度好轉(zhuǎn)。依據(jù)判定標(biāo)準(zhǔn)，聯(lián)合治療組總有效29例(90.6%)，其中完全緩解17例(53.1%)，有效12例(37.5%)，無效3例(9.4%)。對照組總有效22例(68.8%)，其中完全緩解12例(37.5%)，有效10例(31.2%)，無效10例(31.2 %)。兩組有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2　兩組患者臨床療效比較[n(×10-2 )]Table 2　Comparison of clinical effect of the two groups

注：與對照組比較，①P<0.05

2.3兩組炎癥因子水平變化比較與治療前比較，兩組IL-10水平均明顯升高，TNF-α水平均明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；經(jīng)治療后，聯(lián)合治療組IL-10水平升高更明顯，TNF-α水平下降更明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

Table3Comparisonoflevelsofinflammatoryfactorsinthetwogroups

　組別時間IL-10TNF-α聯(lián)合治療組治療前33.82±3.6126.72±4.61治療后15.89±3.91①②68.92±5.97①②對照組治療前34.32±3.5127.02±5.61治療后22.37±3.69①56.73±8.66①

注：與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。聯(lián)合治療組有1例患者用藥5d后出現(xiàn)輕微惡心，將服用美沙拉嗪時間調(diào)整為餐后,其癥狀消失；1例患者服藥期間有輕微口干癥狀；1例患者用藥7周后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，加用保肝藥治療后復(fù)查肝功正常，其不良反應(yīng)發(fā)生率為9.4%(3/32例)；對照組有2例患者用藥7d后出現(xiàn)輕微腹脹，癥狀自行減輕，其不良反應(yīng)發(fā)生率為6.3%(2/32例)，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4　兩組患者不良反應(yīng)比較[n(×10-2 )]Table 4　Comparison of adverse reactions of the two groups

注：與對照組比較，P>0.05

3　討論

潰瘍性結(jié)腸炎屬于炎癥性腸病，是臨床常見的消化系統(tǒng)疾病，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢[5]。目前病因尚不明確，其發(fā)生可能與感染、環(huán)境、免疫等多種因素相關(guān)[6]。臨床至今無特異性根治措施，傳統(tǒng)的藥物如柳氮磺胺類、類固醇激素及免疫抑制劑等藥物側(cè)重于抗炎，需要長期服用，不良反應(yīng)發(fā)生率高。而生物靶向制劑等新型藥物價格昂貴，且長期使用的安全性尚待評估。因此，尋找新的治療藥物是目前UC領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

腸道微生物菌群是人體腸道對于異源物質(zhì)的第一道防線，其主要以共生體的方式在體內(nèi)生存，自體定植的腸道微生物群落與宿主的生理和免疫狀態(tài)有密切的關(guān)聯(lián)[7]。益生菌是一類對宿主有益的活性微生物，研究發(fā)現(xiàn)，益生菌可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)[8]。研究還發(fā)現(xiàn)，UC患者腸道微生態(tài)的變化包括厚壁菌門的多樣性降低和數(shù)量減少、噬菌體病毒的擴(kuò)增、黏附侵襲性大腸埃希菌數(shù)量增加、擬桿菌屬和脆弱桿菌的空間分布改變等[9]。益生菌在機(jī)體內(nèi)的主要作用機(jī)制為：①免疫調(diào)節(jié)作用：益生菌可減少免疫活性細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)腸道黏膜的免疫功能，減輕腸道應(yīng)激反應(yīng)[10]。②抑菌抗感染作用：益生菌可通過在腸道內(nèi)與有害菌競爭營養(yǎng)素，以及合成溶菌酶、嗜酸菌素等抗菌物質(zhì)，抑制致病菌生長繁殖[11]。③對黏膜屏障的修復(fù)保護(hù)作用：益生菌可促進(jìn)腸黏膜上皮細(xì)胞分泌黏液，在其表面形成生物性防護(hù)膜以阻止病原菌的入侵[12]。本研究治療所選擇的布拉氏酵母菌散為生理性真菌制劑，不被胃酸、膽酸等破壞，能迅速在腸道內(nèi)達(dá)到有效濃度，與細(xì)菌不發(fā)生遺傳性物質(zhì)傳遞，可安全與抗生素合用，天然耐抗生素，相對細(xì)菌類益生菌對胃酸及胃蛋白酶耐受性更強(qiáng)，是十分安全的微生態(tài)制劑[13-14]。

美沙拉嗪為柳氮磺吡啶的衍生物，屬5-氨基水楊酸類藥物，目前為輕中度潰瘍性結(jié)腸炎患者治療的首選藥物[15]。其發(fā)揮抗炎作用的機(jī)制包括抑制白三烯及前列腺素等炎性因子合成及釋放、抑制人體細(xì)胞內(nèi)的過氧化物酶生物活性、抑制結(jié)腸黏膜分泌等，從而阻止炎癥遞質(zhì)釋放導(dǎo)致的白細(xì)胞級聯(lián)放大效應(yīng)[16]。本研究結(jié)果顯示，美沙拉嗪聯(lián)合布拉氏酵母菌散治療潰瘍性結(jié)腸炎組的臨床癥狀及結(jié)腸鏡下評分明顯優(yōu)于對照組，聯(lián)合治療組療效明顯，表明聯(lián)合用藥可達(dá)到改善臨床癥狀、修復(fù)腸道黏膜的作用，且兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05 )。

炎癥因子IL-10和TNF-α在腸道炎性反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。IL-10是一種多功能、多細(xì)胞源的細(xì)胞因子，可抑制單核巨噬細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)。此外，還可抑制單核巨噬細(xì)胞的抗原遞呈作用，減少巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞向炎癥部位的聚集[17]。TNF-α可增加血管通透性，使靶細(xì)胞對多種細(xì)胞因子的反應(yīng)性提高，最終釋放多種炎性因子，促進(jìn)炎癥反應(yīng)[18]。該研究治療后兩組IL-10水平均升高，TNF-α水平均降低，觀察組較對照組IL-10水平升高、TNF-α水平下降更明顯 (P<0．05)。這表明兩組治療均效果顯著，增強(qiáng)了抗炎作用，減少炎癥反應(yīng)，但觀察組美沙拉嗪聯(lián)合雙岐桿菌三聯(lián)活菌治療較對照組美沙拉嗪單藥治療效果更顯著。

4　結(jié)論

本研究結(jié)果提示，美沙拉嗪聯(lián)合布拉氏酵母菌散治療潰瘍性結(jié)腸炎療效滿意，兩藥聯(lián)合治療有明顯的協(xié)同作用，可提高治療效果，且安全性高,值得臨床推廣應(yīng)用。