穴位埋線治療非典型抗精神病藥物 所致肥胖的隨機對照研究

肖愛祥，葉君榮，于　林，葛鑫宇，韋紅梅，胡號應，吳升偉,李思玨，龍緒星，李麗華，林雁芬

(廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院，廣州市惠愛醫(yī)院，廣東　廣州　510370

前2位作者對本文有同等貢獻，均為第一作者

肥胖指機體能量、體脂代謝平衡機制紊亂所導致的體內(nèi)脂肪積聚過量或分布異常的慢性疾病。國外調(diào)查顯示，精神病患者罹患肥胖的發(fā)生率是33.2%～38.0%[1-2]；國內(nèi)2016年一項對1 272例精神病患者的回顧性分析結果顯示，住院精神病患者肥胖和超重的發(fā)生率分別為9.3%和23.8%[3]。進一步的研究證實，非典型抗精神病藥物(Atypical antipsychotics，APS)可影響糖脂代謝，是造成精神病患者體重增加的重要原因[4]。有研究報道，20%的奧氮平服用者出現(xiàn)明顯體質(zhì)量增加，其中的37%在服用5年內(nèi)確診Ⅱ型糖尿病[5]。藥源性肥胖既增加罹患其他軀體疾病的風險，又降低患者的自我認同和治療依從性[5-6]，影響其生活質(zhì)量[7]。因此，尋找對藥源性肥胖安全有效的治療措施有重要臨床意義。穴位埋線是根據(jù)針灸理論，通過針具和藥線在穴位內(nèi)刺激經(jīng)絡、平衡陰陽、調(diào)和氣血、調(diào)整臟腑，達到治療疾病的目的，多用于慢性疾病的治療。目前國內(nèi)鮮有關于穴位埋線治療APS藥源性肥胖的文獻報道，本研究采用隨機對照研究方法，通過觀察中醫(yī)療效、體質(zhì)量、精神癥狀和不良反應等指標，評價穴位埋線對APS藥源性肥胖的臨床療效和安全性。

1　對象與方法

1.1　對象

本研究的病例為2016年6月-2018年2月在廣東省某精神?？迫壖椎柔t(yī)院中醫(yī)科住院或門診的隨訪患者。納入標準：①符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(第5版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fifth edition，DSM-5)精神分裂癥診斷標準，且按醫(yī)囑單一或聯(lián)合服用APS(僅包括利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑)；②服用APS后出現(xiàn)體質(zhì)量增加，符合《單純性肥胖病的診斷及療效評定標準》[8]中肥胖的診斷標準，即標準體質(zhì)量(kg)=[身高(cm)-100]×0.9，體質(zhì)量超過標準體質(zhì)量的20%為I度肥胖，超過30%為Ⅱ度肥胖，超過40%～50%為Ⅲ度肥胖，超過50%為Ⅳ度肥胖；③性別不限，年齡18～60歲。排除標準：①非抗精神病藥導致的肥胖，如神經(jīng)內(nèi)分泌疾病引起的肥胖；②有妊娠計劃、妊娠期、哺乳期婦女；③合并嚴重心、肝、腎損害或嚴重認知功能障礙；④凝血功能障礙或一直使用抗凝藥如法華林、肝素類藥物；⑤嚴重懼針者，對羊腸線過敏者；⑥近8周內(nèi)服用減肥藥物，如芬氟拉明、二甲雙胍等。脫組標準：①治療期間因各種原因未按要求完成研究，中途退出者；②研究過程中病情變化致無法配合相關的評估和執(zhí)行干預措施者。所有患者均自愿參加本研究，并簽署知情同意書。實施機構倫理委員會已對本研究審查并批準(2015第38號)。

樣本量估算：α取雙側0.05，設定檢驗效能β為0.9，使用公式n=2×[(uα+uβ)2σ2]/δ2估算所需受試者數(shù)量，其中uα=1.96，uβ=1.281，σ=10.91，δ=5.09，計算得出n≈98?？紤]樣本流失率約為10%，實際樣本量n=98×(1+10%)≈108，即干預組和對照組各54例。

1.2　研究設計

本研究采用隨機、三盲、對照的實驗設計，入組病例由計算機生成隨機數(shù)字方式，隨機分入埋線組和對照組。主管醫(yī)師和主管護士對患者分組不知情，實施埋線/假針刺的中醫(yī)師對本研究不知情，僅根據(jù)分配卡信息給予對應處理。干預前后的體質(zhì)量測量、量表評定由不參與研究設計和干預的第三方完成。

1.3　干預方法

埋線組給予穴位埋線聯(lián)合常規(guī)護理干預，對照組給予假針刺聯(lián)合常規(guī)護理干預。穴位埋線，穴位選取和定位參照全國高等中醫(yī)藥教育教材《針灸治療學(第二版)》[8]，取穴，主穴：天樞、氣海、中脘、下脘；根據(jù)辨證，增加配穴：①脾虛濕阻型：陰陵泉、脾俞、太白；②胃熱濕阻型：曲池、上巨虛、合谷；③肝郁氣滯型：陽陵泉、肝俞、氣海；④脾腎陽虛型：關元、脾俞、腎俞。操作方法：患者保持合適體位；標記：切指作“+”標記所選腧穴。戴無菌手套，先用2.5%優(yōu)碘常規(guī)消毒皮膚，再以75%酒精脫碘。用一次性鑷子將一段長約1寸的羊腸線夾起放入套管針的前端，勿使線頭外露，后接針芯。一手拇、食指繃緊或捏起進針部位皮膚，另一手持針刺入腧穴，當患者感覺“得氣”后，邊推針芯，邊退針管，將可吸收性外科縫線埋植在腧穴的肌層內(nèi)。出針后用無菌棉簽按壓針孔止血。假針刺操作方法：標記、消毒過程與埋線組相同，取埋線組穴位旁開1寸處的穴位淺刺，無得氣感，不予埋線。治療頻率：兩組均為每2周1次，療程8周，共4次。(注：如恰逢女性月經(jīng)期，則順延至月經(jīng)干凈后的次日進行埋線)。兩組均給予相同的常規(guī)護理干預，由主管護士負責運動督促和提供心理支持，包括回顧日記、運動干預、心理干預、飲食指導和睡眠管理[9]。

1.4　療效評價

干預前和干預8周后進行療效評價，包括：①中醫(yī)療效，依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002版)中的肝郁脾虛癥狀分級量化表計分，采取3級評分，通過情緒、進食量、胃腸道三方面共8個條目量化療效。療效指數(shù)(%)=(治療前計分-治療后計分)/治療前計分×100%。療效指數(shù)≥95%為痊愈，70%≤療效指數(shù)<95%為顯效，30%≤療效指數(shù)<70%為有效，<30%為無效?？傆行?(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。②體質(zhì)量和身高，根據(jù)測量結果計算體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index，BMI)，BMI=體重(kg)/身高2(m)。③陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)，用于評定精神癥狀的嚴重程度，共33個項目，包含3個分量表。其中陽性癥狀量表、陰性癥狀量表各7個項目，一般精神病理量表16個項目，另外3個補充項目評估攻擊危險性。每個項目按7級評分，從1分(無癥狀)到7分(極重度)。該量表中文版的信效度高，Cronbach's α系數(shù)為0.87，具有較好的內(nèi)在一致性[10]。④副反應量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)，由美國NIMH于1973年編制，包含常見的不良反應和體征，根據(jù)患者報告、體格檢查結果以及實驗室報告進行評定。對每項癥狀作三方面的評定，包括嚴重程度、癥狀和藥物的關系以及采取的措施[11]。

1.5　統(tǒng)計方法

2　結　　果

2.1　分組情況和兩組一般資料比較

將符合入組標準且自愿簽署知情同意書的111例患者隨機分為埋線組(n=54)和對照組(n=57)，其中2例中途退出，1例因治療過程中精神癥狀加重無法配合埋線操作而脫組。最終分組情況：埋線組53例，對照組55例，脫組率分別為1.89%和3.64%，兩組脫組率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.29，P=0.59)。受試者入組及分組情況見圖1。兩組患者性別、年齡、受教育程度、PANSS評分、主要用藥、體質(zhì)量、BMI差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表1。

2.2　兩組療效比較

2.2.1兩組體質(zhì)量及BMI比較

治療8周后，兩組體重和BMI值均較治療前下降，埋線組體重和BMI值低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表2。

圖1　受試者招募流程圖

項 目埋線組(n=53)對照組(n=55)t/χ2P性別(例)男性2527 0.040.84女性2828年齡(歲)31.93±9.2834.11±8.25-1.290.20受教育程度(例)初中及以下2022 0.130.94高中、大專2322大學及以上1011PANSS評分(分)90.28±14.6591.06±13.33-0.290.39主要用藥(例)奧氮平1917 5.870.32利培酮1413喹硫平1313阿立哌唑1011齊拉西酮77體質(zhì)量(kg)80.56±10.9579.96±8.35 0.320.37BMI31.98±1.6331.76±1.97 0.630.26

注：PANSS，陽性和陰性癥狀量表；BMI，體質(zhì)量指數(shù)

表2　兩組體質(zhì)量及BMI比較

注：BMI，體質(zhì)量指數(shù)；a與治療前比較，P<0.05

2.2.2兩組總有效率比較

治療8周后，埋線組痊愈12例，顯效19例，有效18例，無效4例；對照組痊愈2例，顯效6例，有效21例，無效26例。埋線組總有效率高于對照組(92.45% vs. 52.73%)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=18.94，P<0.01)。

2.2.3兩組PANSS評分比較

治療8周后，兩組PANSS總評分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義(t埋線組=20.75，P<0.01；t對照組=22.53，P<0.01)；兩組PANSS總評分差異無統(tǒng)計學意義(t=-0.87，P=0.19)。見表3。

2.3　兩組TESS評分比較

治療后埋線組TESS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[(2.68±0.72)分vs.(3.02±0.83)分，t=-2.27，P=0.03]。

表3　兩組PANSS評分比較分)

注：PANSS，陽性和陰性癥狀量表；a與治療前比較，P<0.05

3　討　　論

現(xiàn)代醫(yī)學認為，APS對5-羥色胺(5-HT)、組織胺、去甲腎上腺素(NE)、乙酰膽堿(Ach)受體等神經(jīng)遞質(zhì)的作用，以及對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響，使患者食欲增加、自主活動減少，加劇脂肪沉積，最終導致體重增加[12]。我國傳統(tǒng)醫(yī)籍《黃帝內(nèi)經(jīng)》《素問》等把導致肥胖的原因歸納為先天稟賦、飲食不節(jié)、好逸惡勞，并根據(jù)脂肪分布，將肥胖者分為“脂人”“膏人”和“肉人”3種基本類型，對應現(xiàn)代醫(yī)學的“均一性肥胖”“腹型肥胖型”和“肌肉發(fā)達所致超重”[13]。

關于肥胖機制的中醫(yī)理論研究中，眾多學者認為肥胖的發(fā)生與脾胃功能密切相關，病機為“陽氣衰弱，痰濕壅盛”，其本為脾胃不足，運化轉(zhuǎn)輸無力，水谷精微失于輸布，化為膏脂和水濕，留滯體內(nèi)而致肥胖。脾腎功能失調(diào)是肥胖病形成的主要病理基礎。現(xiàn)代醫(yī)學研究顯示，APS可通過影響糖脂代謝等途徑使體質(zhì)量增加，這種代謝水平的降低，是“陽氣衰弱”在現(xiàn)代醫(yī)學水平的解釋[14-16]。

本研究結果顯示，兩組治療前后PANSS總評分差異無統(tǒng)計學意義，埋線組總有效率高于對照組(92.45% vs. 52.73%)，治療8周后，埋線組體質(zhì)量、BMI和TESS評分均低于對照組，提示穴位埋線治療APS導致的藥源性肥胖的效果優(yōu)于假針刺，且也不會加重患者的精神癥狀和不良反應。國內(nèi)研究報道，穴位埋線治療單純性肥胖的總有效率為86.67%～95.56%[17-20]。本研究通過體質(zhì)量、BMI等評價穴位埋線對APS藥源性肥胖的治療效果，但未進一步探究其可能的治療機制。關于其治療機制，分子醫(yī)學研究顯示埋線對神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)以及消化系統(tǒng)有調(diào)整作用，主要為：①脾胃經(jīng)和任脈穴位埋線有控制食欲、增加腸道排泄和減少吸收的效果，間接驗證脾胃主運化的作用[21]；②通過提高脂肪過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)mRNA的表達，增強肝臟脂蛋白脂酶(LPL)和肝脂酶(HL)活性，降低血清總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL-C)水平，從而達到減肥和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂的目的[22]；③通過提高下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)的功能對脂質(zhì)代謝進行調(diào)整，從而達到減肥的效應[23]。然而，鮮有研究從分子遺傳學角度探討穴位埋線治療APS藥源性肥胖的機制，建議將來的研究可從分子遺傳學方向進一步探討穴位埋線治療APS藥源性肥胖的機制。本研究中，對照組(假針刺安慰治療)總有效率為52.73%，導致此結果出現(xiàn)的可能原因是兩組均給予常規(guī)健康教育和體質(zhì)量管理指導，以及安慰劑效應，因此部分對照組患者可能出現(xiàn)假陽性效應。

綜上所述，穴位埋線治療可減輕APS藥源性肥胖患者的體質(zhì)量、降低其BMI，安全性較好且不會加重患者的精神癥狀。本研究存在以下局限性：①未考慮APS治療過程中藥物種類、劑量因素的差異對研究結果的影響；②尚未探究穴位埋線對不同中醫(yī)體質(zhì)的影響，國內(nèi)研究報道痰濕體質(zhì)與肥胖有顯著關聯(lián)性[24]，建議下一步研究擴大樣本量，探討穴位埋線對中醫(yī)體質(zhì)的影響；③受研究設計和資源所限，未觀察治療后是否出現(xiàn)體質(zhì)量反彈及其出現(xiàn)的時間等信息，以上不足需進一步研究完善。