核醫(yī)學(xué)及分子成像在肺栓塞診斷中的現(xiàn)狀及進(jìn)展

李杰 陳殿森 彭楠

[摘要] 近年來(lái)，隨著影像診斷技術(shù)的更新?lián)Q代及綜合運(yùn)用，肺栓塞的診斷率得以大幅度提升，但常見(jiàn)肺栓塞的影像檢查仍存在一些局限性。自從肺栓塞診斷前瞻性研究（PIOPED）確立以來(lái)，成像設(shè)備和放射性藥物就開(kāi)始快速發(fā)展并進(jìn)一步完善了肺通氣和灌注成像的技術(shù)。單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（SPECT）和SPECT/CT技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用在日常實(shí)踐中。近來(lái)有人提出使用正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET）來(lái)對(duì)肺灌注和通氣進(jìn)行成像，然而尚未在大規(guī)模的前瞻性結(jié)果研究中得到明確的證實(shí)。本文將對(duì)V/Q SPECT、V/Q SPECT/CT和V/Q PET/CT等各種影像檢查方法進(jìn)行討論，并對(duì)分子成像在靜脈血栓栓塞體內(nèi)特性研究中的現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行總結(jié)。

[關(guān)鍵詞] 肺栓塞;通氣/灌注成像;分子成像

[中圖分類號(hào)] R730.44 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）04（b）-0041-04

Current status and progress of nuclear medicine and molecular imaging in the diagnosis of pulmonary embolism

LI Jie CHEN Diansen PENG Nan

Department of Radiology， the First Affiliated Hospital， College of Clinical Medicine of He′nan University of Science and Technology， He′nan Province， Luoyang 471003， China

[Abstract] In recent years， with the renewal and comprehensive application of imaging diagnostic techniques， the diagnostic rate of pulmonary embolism has been greatly improved， but common pulmonary embolism （PE） still have some limitations. Since the prospective study of pulmonary embolism diagnosis （PIOPED） since its establishment， imaging equipment and radiopharmaceuticals have developed rapidly and further improved pulmonary ventilation perfusion （V/Q） imaging techniques. Single photon emission computed tomography （SPECT） combination of SPECT and low dose CT （SPECT/CT） has been widely used in daily practice. Positron emission computed tomography has recently been proposed （PET） lung perfusion/ventilation imaging， however， has not yet been clearly confirmed in large-scale prospective studies. In this paper， we will discuss various imaging methods such as V/Q SPECT， SPECT/CT and V/Q PET/CT， and summarize the present situation and development trend of molecular imaging in the study of in vivo characteristics of venous thromboembolism.

[Key words] Pulmonary embolism; Ventilation/perfusion imaging; Molecular imaging

隨著檢查技術(shù)的不斷提高，肺栓塞（pulmonary embolism，PE）的確診率有了大幅度的提高，但漏診和過(guò)度診斷都會(huì)產(chǎn)生不良后果。未經(jīng)治療的PE死亡率仍然很高，而抗凝治療會(huì)導(dǎo)致患者有很大的出血風(fēng)險(xiǎn)[1]。V/Q斷層顯像是第一種非侵入性的PE診斷方法[2]，但此方法假陽(yáng)性率較高，因此普及率近來(lái)有所下降。肺動(dòng)脈造影（CTPA）是目前PE診斷中的最常用的檢查方法，但此檢查又有著較高的輻射劑量、禁忌證及腎功能損害等諸多缺點(diǎn)，另外亞段PE的影像診斷也是頗具爭(zhēng)論的問(wèn)題[3-4]。本文將討論用SPECT結(jié)合CT以及PET進(jìn)行肺通氣/灌注研究的新方法，還將回顧總結(jié)分子成像在體內(nèi)凝塊特性研究中的現(xiàn)狀和未來(lái)的發(fā)展。

2 通氣/灌注成像研究進(jìn)展

2.1 V/Q SPECT

2.1.1 V/Q顯像 V/Q顯像對(duì)PE的診斷是通過(guò)比較釋放放射性示蹤劑后觀察肺通氣和灌注的情況作出的診斷。肺通氣顯像在吸入惰性氣體如99m锝（99Tcm）標(biāo)記的氣溶膠后，這些通過(guò)霧化吸入到達(dá)終末支氣管的指示劑與氣道的指示劑按比例分布。肺灌注顯像是靜脈注射99mTc標(biāo)記的大顆粒白蛋白（MAA）微粒，這些微粒會(huì)被栓塞在肺毛細(xì)血管中，因此局部情況與局部血流灌注量有關(guān)。急性PE V/Q顯像的特點(diǎn)就是區(qū)域內(nèi)無(wú)灌注但保留通氣征象，傳統(tǒng)上的V/Q圖像以平面模式的成像方式獲得，每一副顯示出來(lái)的數(shù)據(jù)總和都包含了重疊的活動(dòng)區(qū)域。平面V/Q顯像結(jié)果長(zhǎng)期以來(lái)一直被應(yīng)用于PE診斷前瞻性研究（PIOPED）中，目前平面V/Q掃描的性能對(duì)于診斷有無(wú)PE已顯不足，所以SPECT被引入進(jìn)來(lái)。

2.2.2 SPECT SPECT通過(guò)閃爍體捕獲方式可獲得斷層圖像，在技術(shù)上較前有了很大的進(jìn)步，V/Q平面成像和SPECT V/Q成像之間唯一的區(qū)別是閃爍圖數(shù)據(jù)的采集模式，類似的γ相機(jī)和放射性示蹤劑也被應(yīng)用到成像方式中。使用類似于平面V/Q掃描成像原理，也是依賴于機(jī)體內(nèi)不匹配的缺陷識(shí)別。V/Q SPECT顯像通過(guò)使用三維成像方式，可消除活動(dòng)重疊部分，并更好地顯示缺陷部分大小，形狀和位置[5]?？梢詫?duì)平面和SPECT圖像的V/Q顯像可以進(jìn)行簡(jiǎn)單比較，并與胸部X線照射和肺部CT掃描進(jìn)行也進(jìn)行對(duì)比。目前大部分核醫(yī)學(xué)掃描（骨頭、心臟、大腦）都使用了SPECT圖像采集執(zhí)行。

盡管如此，SPECT仍沒(méi)有被作為常規(guī)檢查應(yīng)用于臨床，SPECT在臨床醫(yī)生中接受率相對(duì)較低的原因可能是因?yàn)?，盡管文獻(xiàn)不斷地報(bào)道SPECT相比于平面成像的優(yōu)勢(shì)，但是其技術(shù)尚未達(dá)到與其他PE診斷工具（包括CTPA[6-7]、V/Q平面成像、以及D-二聚體檢測(cè)[8-9]）相同的認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)于SPECT不斷被報(bào)道，指明與平面顯像方式相比，V/Q SPECT具有更好的重復(fù)性和診斷價(jià)值[10]。事實(shí)上，在許多研究中，V/Q SPECT結(jié)果與參與最終診斷結(jié)論的作為一種結(jié)合偏差，以用來(lái)確定衡量最終結(jié)果的的準(zhǔn)確性。同樣地，一些研究成果表明在V/Q SPECT結(jié)果為陰性的基礎(chǔ)上排除PE的安全性[11]，但對(duì)于診斷算法并沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的定義。到目前為止，還沒(méi)有正式的管理規(guī)范研究結(jié)果，在診斷排除安全方面，D-二聚體測(cè)定和SPECT V/Q并不劣于以往的診斷策略（CTPA或V/Q平面成像），也可以利用一種方法（V/Q SPECT、V/Q平面成像與CTPA）來(lái)檢測(cè)潛在的過(guò)度診斷。

2.2 V/Q SPECT/CT

SPECT/CT出現(xiàn)以后，可以同時(shí)獲取肺靜脈的SPECT和CT掃描。CT為低劑量無(wú)增強(qiáng)CT掃描，因此輻射劑量很低。有人還提出使用低劑量CT替代通氣成像技術(shù)。然而，最新的數(shù)據(jù)顯示出二者之間具有相似的敏感性，但與V/Q SPECT技術(shù)比較，通氣成像技術(shù)特異性低很多而出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果的危險(xiǎn)性很高[12]。與V/Q平面胸部掃描結(jié)果的解釋相類似的是，V/Q SPECT和CT掃描的結(jié)合可改善V/Q顯像的診斷性能。有研究持續(xù)報(bào)道了其具有輕微而又較高的特異度[13]。的確，CT可以解釋出“非血栓性栓塞癥”異常表現(xiàn)及解剖相關(guān)性特征灌注缺損的原因，例如肺氣腫、肺炎及葉間裂的檢測(cè)等。此類特異度的提高大概與業(yè)界對(duì)可能存在過(guò)度診斷的PE越來(lái)越多的關(guān)注和呈趨勢(shì)化增長(zhǎng)的使用抗凝治療的持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)有特別的關(guān)系[14]。即便如此，這種混合技術(shù)在對(duì)疑似PE患者的管理中仍然需要正式的驗(yàn)證。最后，額外低劑量的CT也能實(shí)現(xiàn)多種類型診斷，并且作為CTPA的優(yōu)勢(shì)而被報(bào)道[15]。因此，V/Q SPECT/CT能對(duì)疑似急性PE患者的肺功能和肺形態(tài)提供全面的評(píng)估。

2.3 V/Q PET/CT

隨著與核醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域技術(shù)的結(jié)合，如今要使肺通氣灌注成像技術(shù)實(shí)現(xiàn)從傳統(tǒng)的單光子技術(shù)向正電子發(fā)射斷層掃描（PET）的轉(zhuǎn)變已經(jīng)成為了可能。68鎵（68 Ga）可取代99Tcm，它是一種正電子發(fā)射放射性核素，用于標(biāo)記同類載體分子作為常規(guī)腺閃爍造影。灌注成像與68 Ga MAA進(jìn)行，通氣成像與68 Ga碳納米粒子同時(shí)進(jìn)行。同樣的載體分子也被用作常規(guī)的閃爍造影，因此能觀察到同樣的生理過(guò)程，而且PET與常規(guī)閃爍造影相比具有明顯的技術(shù)優(yōu)勢(shì)[16]，比如對(duì)放射性衰變的高靈敏度檢測(cè)，相比SPECT結(jié)合0.01%的光子，PET要結(jié)合1%的光子[17]，因此具有高度的時(shí)間和空間分辨率和優(yōu)越的定量的能力。此外，由于與V/Q顯像相結(jié)合，因此出現(xiàn)禁忌證或急性副作用（如過(guò)敏）的情況非常罕見(jiàn)。由于PET技術(shù)具有較高的技術(shù)靈敏度，因此相比常規(guī)V/Q成像，其獲取圖像的時(shí)間要短得多，掃描產(chǎn)生的有效輻射劑量也很低。最后，68 Ga作為極為方便的放射性示蹤劑也用于臨床使用[18]，目前已越來(lái)越多地應(yīng)用到了核醫(yī)學(xué)科室中。

一些工作的開(kāi)展已經(jīng)在局部肺功能量化檢測(cè)和各種臨床案例潛在的運(yùn)用方面顯示出了有明確的結(jié)果[19]，例如放射治療計(jì)劃的調(diào)整，以及肺癌患者肺切除術(shù)后肺功能的預(yù)測(cè)[20-21]。68 Ga標(biāo)記V/Q、PET/CT成像質(zhì)量與SPECT相當(dāng)甚至優(yōu)于后者，在通氣研究和缺損研究中都顯示其放射性分布更均勻。PET成像的明顯的技術(shù)優(yōu)勢(shì)說(shuō)明了其在準(zhǔn)確量化血管梗阻的程度方面的價(jià)值，當(dāng)然性能的提高也可能促成準(zhǔn)確的多式聯(lián)運(yùn)使用。

3 血栓特性的分子成像研究

3.1 常規(guī)檢查法

PE成像的常用方法是使用CTPA或V/Q閃爍法。CTPA可以觀察肺動(dòng)脈內(nèi)的充盈缺損信息，V/Q閃爍成像則可以顯示阻塞以外的灌注缺損。然而這兩種類型的成像沒(méi)有提供任何凝塊本身的特征的信息。無(wú)論是出現(xiàn)在腔內(nèi)、頂葉或者是外在表現(xiàn)，都可能導(dǎo)致阻塞之外的灌注缺損。所以如靜脈內(nèi)形成血凝塊（VTE）、膿毒癥或腫瘤血栓，都會(huì)導(dǎo)致灌注缺損出現(xiàn)。對(duì)于區(qū)分急性血栓和殘留血栓都不太容易，因此仍然存在診斷方面的挑戰(zhàn)。

3.2 標(biāo)記檢查法

另一種VTE成像方法是在體內(nèi)標(biāo)記靜脈血栓成分[22]。即對(duì)血栓某個(gè)特定部分的直接成像。這種特殊的標(biāo)記可能有助于檢測(cè)到血栓形成的時(shí)間，以便于區(qū)別殘余血凝塊和新生的血凝塊。準(zhǔn)確診斷血栓形成的時(shí)間的優(yōu)點(diǎn)對(duì)臨床醫(yī)生極為重要，因?yàn)橄轮o脈血栓DVT的假陽(yáng)性結(jié)果，會(huì)導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)拈L(zhǎng)期或終生抗凝治療。同樣對(duì)于PE而言，如果沒(méi)有參照性成像，V/Q掃描或CTPA的灌注缺陷并不能輕易確認(rèn)此類異常灌注是與最初發(fā)病階段有關(guān)還是與近期的發(fā)病階段有關(guān)。同樣，這種臨床案例對(duì)臨床醫(yī)生意義重大，因?yàn)椴磺‘?dāng)?shù)奶幚頃?huì)使得患者被過(guò)度抗凝治療或缺乏必要的抗凝治療。盡管學(xué)者對(duì)誘導(dǎo)靜脈血栓形成的機(jī)制仍不完全清楚[23]，但是所有已知的血栓形成過(guò)程都能構(gòu)成分子成像技術(shù)的潛在選擇范圍。許多研究已經(jīng)調(diào)查了針對(duì)靜脈血栓栓塞癥的分子成像技術(shù)對(duì)于VTE診斷的作用。首先，18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）-PET/CT，作為一類葡萄糖模擬物已被推薦用于協(xié)助對(duì)炎癥成分的VTE診斷。然而，盡管18F-FDG代謝活性在深靜脈血栓形成的部位起到越來(lái)越重要的作用，但是這種重要性是非常輕微的，所以不存在適用于常規(guī)診斷VTE的閾值[24]。另一方面，F(xiàn)DG PET/CT可以作為區(qū)分單純腫瘤來(lái)源的靜脈血栓[25]或敗血癥來(lái)源的[26]血栓形成的精確工具，兩者通常都證實(shí)了由高含量的FDG攝取。

自20世紀(jì)70年代末以來(lái)，人們對(duì)許多更具特異性的靜脈血栓示蹤劑進(jìn)行了研究，尤其是在DVT的診斷上，重點(diǎn)針對(duì)血栓形成的不同形成因素和靜脈血栓的不同成分加以追蹤。如活化的血小板及其受體、纖維蛋白網(wǎng)以及纖溶活性物質(zhì)等已經(jīng)被針對(duì)性地采用放射性核素標(biāo)記的元素，用于對(duì)靜脈血栓成像的研究[27]。99Tcm阿西肽锝結(jié)合于活化的血小板GP Ⅱb/Ⅲa受體上，被批準(zhǔn)用于急性靜脈血栓閃爍成像技術(shù)。結(jié)合纖維蛋白二聚體的放射性標(biāo)記的抗體片段（99mTc-DI-80B3）成功地通過(guò)了兩項(xiàng)美國(guó)食品及藥物管理局（FDA）的二期人體DVT和PE成像的臨床試驗(yàn)[28]。雖然99mTc-DI-80B3對(duì)疑似DVT患者廣闊的準(zhǔn)確性和安全性診斷已經(jīng)顯示出潛在的實(shí)用價(jià)值，這些研究大多是使用常規(guī)平面或使用單一γ發(fā)射劑的SPECT成像技術(shù)，可能缺乏足夠的空間分辨率。在V/Q探索方面，PET技術(shù)的問(wèn)世為分子成像技術(shù)開(kāi)辟了全新領(lǐng)域，它能夠產(chǎn)生將精確性和定量性整合為一體并且具有多種示蹤劑合成的作用。但是涉及人體的該項(xiàng)研究一直沒(méi)有發(fā)表。

靜脈血栓成像技術(shù)在未來(lái)的挑戰(zhàn)在于新型放射性藥物的發(fā)展，正電子發(fā)射的放射性核素可能會(huì)替代現(xiàn)有示蹤劑的γ射線發(fā)射劑，這允許了在探索相同的代謝途徑的同時(shí)，能從更好的PET技術(shù)性能中獲益。分子中的99Tcm可以由68Ga或64Cu取代，并且已經(jīng)用于檢測(cè)VTE成像靶向纖維網(wǎng)或纖溶系統(tǒng)的構(gòu)成成分。此外，新型放射性標(biāo)記示蹤劑的發(fā)展也不存在限制，這些示蹤劑可以用于追蹤血栓發(fā)生過(guò)程的其他成分。

4 小結(jié)

核醫(yī)學(xué)的進(jìn)步使人們得以引進(jìn)新的技術(shù)來(lái)改善肺部通氣和灌注成像技術(shù)。持續(xù)的研究表明，相比平面成像，SPECT和SPECT/CT的對(duì)PE診斷更加具有優(yōu)越性，而且無(wú)結(jié)論性掃描的發(fā)生率要低得多，因此具有極大價(jià)值。V/Q PET雖然處于發(fā)展的早期階段，但其具有高性能的技術(shù)，因此為PE提供了廣闊的前景。此外，凝塊的標(biāo)記是未來(lái)核醫(yī)學(xué)和分子成像技術(shù)的眾多挑戰(zhàn)之一。除了CTPA或V/Q閃爍成像，VTE陽(yáng)性顯像的應(yīng)用可以是對(duì)凝塊進(jìn)行補(bǔ)充性分析，以便于更好地描述其結(jié)構(gòu)特征和過(guò)程數(shù)據(jù)。然而，對(duì)于使用PET常規(guī)成像技術(shù)中放射性標(biāo)記示蹤劑的優(yōu)化及開(kāi)發(fā)新的放射性藥物來(lái)說(shuō)，我們?nèi)杂性S多的工作要做。

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（收稿日期：2018-02-28 本文編輯：任 念）