中藥治療對氯苯丙氨酸失眠模型大鼠影響的基礎研究進展

石皓月　魯藝　李鈺昕

[摘要] 失眠作為一種常見的疾患，給人們的正常工作和生活帶來嚴重的不良影響，甚至會誘發(fā)或加重多種身體疾病。目前催眠鎮(zhèn)靜的藥物以苯二氮卓類和巴比妥類為主，雖起效快，但均可引起不可避免的不良反應。大量研究表明中藥治療失眠具有無成癮性、依賴性等特點。腹腔注射氯苯丙氨酸是目前常用的失眠造模方法，通過搜集、整理中藥對PCPA誘導失眠模型大鼠影響的實驗文獻，從動物行為學改變及作用機制等方面進行闡述，以期為研究者更深入地研究中藥治療失眠的機制提供參考。

[關鍵詞] 中藥；氯苯丙氨酸；失眠；基礎研究

[中圖分類號] R285.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）04（b）-0033-04

Research progress of treatment with Chinese medicine for insomnia rats induced by PCPA

SHI Haoyue1 LU Yi2 LI Yuxin2 TIAN Fangze3

1.Graduate School， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China； 2.School of Preclinical Medicine， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China； 3.Institute of Basic Medicine， Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Science， Beijing 100091， China

[Abstract] As a common disorder， insomnia often brings serious effects on people′s normal work and life， and even induces a variety of physical diseases. Although sedative-hypnotic drugs like benzodiazepine and barbiturate effect quickly， they can cause unavoidable side effects. Treatment of insomnia with Chinese medicine has characteristics of no addiction and dependence. PCPA is a universal drug used in insomnia model. This article collects and arranges the experimental literature documents about treatment with Chinese medicine for insomnia rats induced by PCPA， and discuss from animal behavior， and mechanism of action in order to provide reference for researchers.

[Key words] Chinese medicine； PCPA； Insomnia； Fundamental research

失眠是以頻繁而持續(xù)的入睡困難和/或睡眠維持困難并導致睡眠感不滿意為特征的睡眠障礙。隨著當今社會節(jié)奏的加快，失眠人群也逐漸增多，在成人中，符合失眠癥診斷標準者在10%～15%，且成慢性化病程，近半數(shù)嚴重失眠者癥狀可持續(xù)10年以上[1]。失眠不僅可以增加高血壓、冠心病、腦梗死等心血管病風險[2]，還可以誘發(fā)抑郁等心理障礙性疾病嚴重損害患者的身心健康，影響患者的生活質量，對個人和社會構成沉重負擔[3]。失眠歸屬中醫(yī)“不寐”范疇，其病機與陰陽不和、營衛(wèi)失調(diào)、臟腑失衡相關[4]，中藥治療具有無成癮性、依賴性、不良反應等特點。隨著現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展需求，利用動物失眠模型闡述中藥改善睡眠的機制，是證明其療效的必然要求。腹腔注射氯苯丙氨酸（PCPA）對嚙齒鼠進行睡眠剝奪是失眠作用機制中最常采用的模型，其可選擇性地作用于色氨酸羥化酶，抑制酶活性，阻礙5-羥色胺（5-HT）合成，此方法操作簡單易行，不需特殊儀器，且其與中醫(yī)心腎不交型失眠病證相似[5]?，F(xiàn)將近年中藥對PCPA失眠模型大鼠的研究從動物行為學及相關作用機制加以綜述。

1 中藥對PCPA失眠模型大鼠行為學的干預

失眠患者由于長期睡眠質量下降，不僅日常生活受到影響，且常伴發(fā)健忘、乏力、頭暈、甚至過度焦慮抑郁等認知、精神障礙癥狀[6]。在失眠動物模型上對該種現(xiàn)象進行探索，發(fā)現(xiàn)失眠會對認知功能造成損害，其中空間記憶功能損害最普遍[7]。因此，基礎實驗研究常常通過觀察行為學活動探索失眠動物模型的認知和精神功能損害程度，反映失眠對動物行為學造成的影響和藥物作用后動物行為學的改善情況。

PCPA造模后大鼠會出現(xiàn)質量增長較緩、反應遲鈍、毛皮枯槁等外觀改變[8]，理毛、舉肢、走動等自主活動的次數(shù)改變[9]；晝夜節(jié)律消失，對外界的聲、光等刺激異常敏感，興奮性增高，攻擊性增強等行為學異常表現(xiàn)[10]。中藥治療可在不同方面緩解PCPA造模后大鼠異常行為程度。百合地黃湯合酸棗仁湯治療PCPA失眠大鼠后，毛色、進食與模型對照組相比均改善明顯，體重增加也較模型對照組迅速[11]。服用柴胡加龍骨牡蠣湯的PCPA失眠大鼠則被發(fā)現(xiàn)易激惹、攻擊性強的癥狀逐漸緩解，精神狀態(tài)逐漸恢復，飲食進水及睡眠時間亦逐漸增加[12]。PCPA造模后大鼠一般采用戊巴比妥協(xié)同睡眠實驗檢測造模效果，同時觀察大鼠睡眠潛伏期與睡眠持續(xù)時間改變情況。通常情況，PCPA可導致大鼠睡眠潛伏期延長，睡眠持續(xù)時間縮短。蛇床子是一味溫腎壯陽的中藥，其主要藥理活性成分是香豆素類物質，研究發(fā)現(xiàn)，蛇床子香豆素類成分、異虎耳草素、佛手柑內(nèi)酯可明顯縮短PCPA大鼠入睡潛伏期，延長睡眠持續(xù)時間，對失眠大鼠具有顯著催眠作用[13]。Morris水迷宮是1984年由英國生理學家Morris發(fā)明并被用于學習記憶腦機制研究，是用于嚙齒類動物空間學習記憶的重要評估工具。眾多實驗應用Morris水迷宮評價PCPA失眠模型大鼠空間學習記憶能力的變化。劉旭[14]通過研究瀉肝安神方（酸棗仁、刺五加、夏枯草）對睡眠剝奪大鼠的學習記憶行為及海馬形態(tài)的影響，在空間探索實驗中，與空白模型組相比，中藥中劑量組、中藥高劑量組穿越平臺次數(shù)明顯增多，中藥低劑量組、西藥組穿越平臺次數(shù)無明顯變化，提示睡眠剝奪大鼠空間記憶提取能力受損。中、高劑量瀉肝安神方可提高睡眠剝奪大鼠空間記憶精度，而西藥則對空間記憶的精確提取無明顯改善作用，亦無證據(jù)支持西藥損害空間記憶能力。黎發(fā)根等[15]在相關研究中發(fā)現(xiàn)和胃安神方灌胃后能使大鼠在Morris水迷宮訓練實驗中的潛伏期明顯縮短，且與正常組比較均無明顯差異，說明和胃安神方能通過改善大鼠睡眠而恢復其學習記憶能力。

由此可見，中藥可能通過縮短入睡潛伏期，延長睡眠時間，提高睡眠質量，進而改善失眠大鼠外觀和精神狀態(tài)，促進飲食，同時提高其記憶認知功能，進一步降低失眠對行為學造成的影響。其相關作用機制研究目前主要集中在免疫功能、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)上。

2 中藥對PCPA失眠模型大鼠干預的作用機制

2.1 中藥對免疫功能的干預

近年來研究發(fā)現(xiàn)，許多具有活性的細胞因子不僅在炎性反應、免疫應答中發(fā)揮生物學效應，同時與睡眠也密切相關。例如白細胞介素-1β（IL-1β）可以通過激活絲裂原活化蛋白激酶，降低5-HT的濃度，對焦慮抑郁的發(fā)生起到了重要作用，焦慮抑郁又會導致患者慢性失眠，因而慢性失眠，焦慮抑郁，炎癥過度激活三者相互影響，關系密切。目前已被證實細胞因子IL-1、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-6與睡眠覺醒的調(diào)控密切相關，是助眠因子；而另一些炎性因子，比如IL-1β、IL-4、IL-10可能會影響慢波睡眠，進而引起失眠。中藥在調(diào)節(jié)睡眠的同時，機體內(nèi)炎性因子濃度也在改變，中藥調(diào)節(jié)睡眠的機制可能與炎癥相關。在眾多中藥研究中，關于交泰丸研究最多，其主要治療心腎不交型失眠，方取黃連苦寒，降心火，取肉桂辛熱，暖水臟；如此寒熱并用，水火既濟。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，交泰丸組可使大鼠IL-1、TNF-α的含量升高，與模型組比較有顯著性差異，從而證明交泰丸“交通心腎”治療失眠的作用與調(diào)節(jié)睡眠有關的細胞因子的含量有關[16]。龔夢鵑等[17]在研究交泰丸干預對大鼠失眠的作用機制中發(fā)現(xiàn)，交泰丸組明顯升高失眠大鼠下丘腦、海馬、前額葉皮質和血清中 IL-2、IL-6、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平。已有相關文獻報道，BDNF和炎性密切相關，很多學者也把BDNF和機體過度炎性反應共同研究，發(fā)現(xiàn)慢性失眠伴焦慮抑郁患者中BDNF水平是下降的[18]，而BDNF是腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，又與神經(jīng)等相關，這也為行為學的改變做出解釋。研究進一步對交泰丸藥物組成進行分析，發(fā)現(xiàn)原劑量單用黃連組IL-1、TNF-α含量升高，失眠改善，而原劑量單用肉桂組IL-1、TNF-α含量下降，失眠反加重，說明交泰丸通過大劑量寒涼藥與小劑量辛溫藥配伍后，能有效調(diào)節(jié)炎性因子反饋與負反饋的動態(tài)平衡，從而發(fā)揮交通心腎、治療失眠的作用[16]。

2.2 中藥對神經(jīng)遞質系統(tǒng)的干預

睡眠是“睡眠-覺醒”循環(huán)的重要組成部分，現(xiàn)代神經(jīng)生理學研究已明確睡眠與覺醒是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要活動的結果。"睡眠-覺醒"循環(huán)由喚醒神經(jīng)元和睡眠促進神經(jīng)元兩大系統(tǒng)控制。目前，已知的喚醒神經(jīng)元系統(tǒng)由多個使用不同神經(jīng)遞質的神經(jīng)元系統(tǒng)組成，包括去甲腎上腺素、多巴胺、5-HT等，而睡眠促進神經(jīng)元全部以γ-氨基丁酸（GABA）作為神經(jīng)遞質，這些神經(jīng)遞質按功能分類，又可分為單胺類神經(jīng)遞質和氨基酸類神經(jīng)遞質，中藥可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質的釋放，改善“睡眠-覺醒”循環(huán)，提高睡眠質量。

2.2.1 單胺類神經(jīng)遞質 腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質主要包括去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）、5-HT及其代謝產(chǎn)物，它們是大腦重要的神經(jīng)傳遞物質。1969年Jouvet和Koella分別提出了5-HT致眠學，之后大量研究表明，作為腦內(nèi)重要的單胺類神經(jīng)遞質5-HT在改善失眠癥狀上的作用不可替代[19]。5-HT有利于維持慢波睡眠，而慢波睡眠又有利于疲勞的恢復[20]。NE、DA則被認為與睡眠覺醒相關，睡眠覺醒可能與DA系統(tǒng)相關，而NE系統(tǒng)與覺醒的腦電維持相關[21]。多項研究采用PCPA方法造模，將單胺類神經(jīng)遞質作為觀察指標，對治療失眠的中藥作用機制進行了探討。在常用中藥方面，酸棗仁的相關研究最多，其是《金匱要略》中酸棗仁湯的君藥，具有養(yǎng)心益肝，安神的功效。近年研究發(fā)現(xiàn)，酸棗仁中多種活性成分可通過影響5-HT、NE、DA和谷氨酸等神經(jīng)遞質作用發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮、抗抑郁等功效，且有希望利用酸棗仁治療催眠鎮(zhèn)靜類西藥依賴成癮的病癥。高家榮等[22]利用PCPA模型大鼠研究酸棗仁-五味子“藥對”提取物鎮(zhèn)靜催眠作用，發(fā)現(xiàn)中藥組可明顯提高下丘腦中5-HT含量，降低NE、DA含量，由此得出酸棗仁-五味子的作用機制可能與調(diào)節(jié)下丘腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質的含量有關。許貴軍等[23]等對五加棗仁膏結合針灸治療對失眠大鼠血液中單胺類神經(jīng)遞質影響進行了探討，應用HPLC法檢測，發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合針灸治療具有顯著促眠優(yōu)勢，且可有效提高5-HT、5-HIAA含量，降低NE、DA含量，表明其可能通過調(diào)控單胺類神經(jīng)遞質調(diào)節(jié)睡眠，恢復睡眠周期，針藥治療失眠也可取得較好效果。李夢華[11]在運用酸棗仁湯聯(lián)合百合地黃湯干預PCPA失眠模型大鼠時發(fā)現(xiàn)，其也可降低腦內(nèi)NE含量降低，提高5-HT含量，改善睡眠。有學者對生、炒酸棗仁水煎劑鎮(zhèn)靜、安眠作用進行了比較，但未得到顯著差異，可能酸棗仁催眠作用與其劑型無關。此外，中藥琥珀、首烏藤、合歡皮、遠志等藥物均有通過調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質發(fā)揮催眠安神功效的研究報道，說明單胺類神經(jīng)遞質的改變是中藥改善睡眠的重要途徑。

2.2.2 氨基酸類神經(jīng)遞質 失眠是一種神經(jīng)興奮/抑制功能失衡導致的臨床疾病，GABA是腦內(nèi)主要的抑制性氨基酸類遞質，對神經(jīng)元的活動及相互聯(lián)系具有抑制性調(diào)控作用；谷氨酸（Glu）是腦內(nèi)主要的興奮性氨基酸類遞質，對神經(jīng)元具有興奮性調(diào)控作用。在臨床上可以看到抑郁癥的病人常以失眠為主訴，而長期失眠的病人多伴有焦慮，抑郁等心理異常，這種心理異常往往加重了失眠狀況。現(xiàn)研究表明，GABA能系統(tǒng)功能下降可以也可導致焦慮、抑郁等情感障礙的發(fā)生[24]。中藥治療可以恢復其動態(tài)平衡，從而緩解失眠癥狀，調(diào)節(jié)睡眠紊亂的問題。在關于交泰丸的研究中，發(fā)現(xiàn)其亦可增加模型大鼠大腦GABA含量及受體表達，作用靶點可能在GABARa1受體上，這也可能是該方發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用的機制之一[25]。在其它具有安神作用的方劑研究中也發(fā)現(xiàn)了對GABA/Glu代謝的影響。黎發(fā)根等[15]等人觀察和胃安神方對失眠大鼠腦組織Glu、GABA含量的影響，灌胃6 d后，發(fā)現(xiàn)與模型組比較，和胃安神方組大鼠海馬及下丘腦Glu含量顯著下降，GABA含量顯著升高。王麗等[26]探討清心鎮(zhèn)肝湯改善睡眠的機制，發(fā)現(xiàn)疏肝清熱方可增加下丘腦GABA受體表達，發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用。這些發(fā)現(xiàn)不僅對中藥緩解失眠的機制進行了研究，也為中藥在臨床和動物實驗中對機體精神、飲食等行為學活動的改善作用提供了線索。

2.3 中藥對內(nèi)分泌系統(tǒng)的干預

現(xiàn)代研究顯示，失眠患者通常伴有內(nèi)分泌功能的異常，主要為下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）相關功能失調(diào)[27]，具體表現(xiàn)為促腎上腺素釋放激素（CRH）和皮質醇的分泌明顯增加。已經(jīng)有研究證明皮質醇是通過調(diào)節(jié)CRH的分泌，從而影響睡眠，而CRH可引起腎上腺激素釋放激素（ACTH）的分泌，進一步作用于腎上腺分泌皮質醇，導致皮質醇長期處于高值狀態(tài)。在正常的睡眠周期當中，高濃度的皮質醇水平會降低睡眠效率，減少慢波睡眠，繼而引發(fā)慢性失眠。中藥緩解失眠的機理可能與調(diào)節(jié)HPA軸激素相關。許峰[28]在探討“熟睡方”治療失眠機制研究時，造模成功后，灌胃7 d，利用ELISA方法測定失眠大鼠下丘腦及血清CRH、ACTH、CORT含量，發(fā)現(xiàn)熟睡方組含量明顯下降，提示該配方可能通過降低HPA軸相關激素水平達到緩解失眠的功效。除傳統(tǒng)安神方劑、藥物外，尚有學者從調(diào)和脾胃角度出發(fā)干預失眠問題，如韋祎等[29]觀察附子理中湯對失眠大鼠的干預作用，將大鼠隨機分為正常組，模型組，附子理中湯低劑量組、中劑量組和高劑量組，PCPA造模成功后，灌胃7 d，Elisa法檢測下丘腦CRH、ACTH含量，發(fā)現(xiàn)與模型組相比，附子理中湯三個組與模型組比較，CRH、ACTH含量顯著降低，5-HT顯著升高，且與劑量相關，說明說明附子理中湯抑制HPA軸激活，降低應激反應性，可能是其治療失眠的機制之一。

3 結語

睡眠是十分復雜的生理過程，與機體神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡系統(tǒng)等各個方面密切相關，其中任何機制發(fā)生紊亂，均可導致失眠的產(chǎn)生，嚴重者可進一步對行為學產(chǎn)生影響。目前國際上治療失眠的西藥主要有苯二氮卓類、巴比妥類及一些新型鎮(zhèn)靜催眠藥物，其療效確切，但均可引起依賴性和不良反應，且其引起的藥物性睡眠與生理性睡眠有所不同，如苯二氮卓類藥物，其對中樞的抑制作用與腦內(nèi)遞質GABA受體亞型GABAA受體密切相關，可縮短非快動眼睡眠（NR？鄄EMS）時長，對快動眼睡眠（REMS）影響較小，常見不良反應有頭昏、嗜睡、乏力等“宿醉”現(xiàn)象，尤以長效類較明顯；而巴比妥類藥物的中樞抑制作用和苯二氮卓類藥物類似，與激活GABAA受體相關，該類藥物可縮短REMS，長期用藥驟停后會引起REMS反跳延長，出現(xiàn)多夢，焦慮不安和失眠等癥狀，理想的鎮(zhèn)靜催眠藥應能導致類似生理性睡眠。由于安神類中藥作用多靶點、多途徑且無依賴性和停藥反跳的特點，被廣泛應用于臨床。綜上所述，目前中藥對PCPA失眠模型大鼠研究方向主要集中在行為學、免疫功能、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)上，其延長睡眠時間的相關作用時相和集中趨勢仍有待于進一步研究，這也將為中藥提高睡眠質量的效果提供更有力的證據(jù)。

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（收稿日期：2017-12-10 本文編輯：李岳澤）