對2例抗CASPR2抗體陽性自身免疫性腦炎患者進行診治的報告

施遠菊，薛 紅，李若照，趙 瓊，宋先紅

（1. 貴州中醫(yī)藥大學研究生院，貴州 貴陽 550000 ；2 貴州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550002）

1 病例資料

病例1，男性，71 歲，2020 年8 月28 日因“頭痛、發(fā)熱1 d 以上”從我院急診科轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科。2 d 前患者因“腹瀉伴四肢無力”在我院急診科就診，隨后出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱及情緒不穩(wěn)定的癥狀?；颊哌M入神經(jīng)內(nèi)科時存在頭痛、發(fā)熱、煩躁易怒、情緒不穩(wěn)定、四肢無力、腹瀉、多汗、入睡困難及記憶力明顯降低的癥狀，無頭暈、惡心、嘔吐、四肢抽搐及麻木等癥狀，其精神狀態(tài)、飲食狀況及睡眠質(zhì)量均較差，其排小便的功能正常。近期患者的體重未明顯減輕?；颊邿o類似病史。對患者進行神經(jīng)系統(tǒng)檢查的結果顯示：其存在認知功能障礙，記憶力、理解能力、空間辨別能力、時間感應能力、方向感及計算能力降低；其進行顱神經(jīng)檢查的結果未見異常?；颊咚闹募埩m中，四肢肌力均為5- 級，其進行四肢腱反射檢查的結果為“++”，進行腦膜刺激征檢查的結果為“+”，進行病理征檢查的結果為“-”?；颊吆喴字橇顟B(tài)檢查量表的評分為14 分。對患者進行腰椎穿刺檢查的結果顯示：其腦脊液為無色透明的液體，腦壓為230 mmHg。抽取患者的腦脊液進行生化檢查，檢查的結果顯示：其腦脊液氯化物的水平為117.3 mmol/L，葡萄糖的水平為2.8 mmol/L，蛋白的水平為1.08 g/L。對患者進行腦脊液常規(guī)檢查的結果顯示：其腦脊液細胞的總數(shù)為4.0×106/L，有核細胞的數(shù)量為2×106/L。對患者進行腦脊液抗酸染色檢查的結果呈陰性。對患者進行腦脊液墨汁染色檢查的結果顯示，其腦脊液中無新型的隱球菌。對患者進行長程視頻腦電圖檢查的結構顯示：其腦電圖背景調(diào)節(jié)、調(diào)幅欠佳，雙側枕區(qū)α 節(jié)律逐漸解體，慢波增多，其進入睡眠狀態(tài)后，可見少量的頂尖波，K 波綜合發(fā)放，其睡眠時間較短，整體呈現(xiàn)為異常的老年人清醒及睡眠狀態(tài)腦電圖。對患者進行腦脊液自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）系列抗體檢查的結果顯示：其抗接觸蛋白相關蛋白2（contactin associated protein-like 2，CASPR2）抗體免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）為1:1（即抗CASPR2 抗體檢測結果呈陽性），其余抗體的檢測結果均呈陰性。對患者進行血清AE 系列抗體檢查的結果顯示：其抗CASPR2 抗體IgG 為1:10（即抗CASPR2 抗體檢測結果呈陽性），其余抗體的檢測結果均呈陰性。對患者進行頭顱MRI 平掃的結果為：其雙側海馬體呈稍長的T2 信號，F(xiàn)lair 上呈高信號，腦白質(zhì)存在多發(fā)性缺血灶，腦萎縮，疑似患有雙側海馬體及右側丘腦腦炎。對患者進行頭顱MRI 增強掃查的結果顯示：其病情疑似為腦炎。

為患者靜脈滴注免疫球蛋白進行沖擊治療，每天滴注1 次，每次滴注30 g。5 d 后患者的體溫恢復正常，頭痛的癥狀明顯減輕。為患者每天靜脈滴注1 次甲潑尼龍琥珀酸鈉，首次滴注80 mg，之后逐漸減少用量。為患者使用適量的甘露醇進行脫水、降顱內(nèi)壓治療。對患者進行物理降溫治療。2 周后，患者的病情好轉(zhuǎn)，出院。讓患者出院后每天口服1 次醋酸潑尼松，每次服40 mg。告知患者定期到門診進行復診，由門診醫(yī)生根據(jù)其身體狀況調(diào)節(jié)其服用醋酸潑尼松的劑量?；颊叱鲈簳r對其進行腰椎穿刺檢查，檢查的結果顯示：其腦脊液為無色透明的液體，腦壓為80 mmHg。對患者進行腦脊液生化檢查的結果顯示：其腦脊液蛋白的水平為0.58g/L。對患者進行腦脊液常規(guī)檢查的結果顯示：其腦脊液細胞的總數(shù)為0×106/L，有核細胞的數(shù)量為0×106/L。對患者進行潘氏試驗的結果呈陰性。對患者進行頭顱MRI 平掃的結果顯示：與之前進行頭顱MRI 平掃的結果相比，其雙側海馬體、顳前葉、眶額葉、扣帶回及右側丘腦的信號明顯降低?；颊叱鲈簳r已無頭痛、發(fā)熱、腹瀉及肢軟乏力的癥狀，其睡眠障礙、多汗及煩躁易怒的癥狀明顯減輕，其記憶力、理解能力、空間辨別能力、時間感應能力、方向感及計算能力均得到改善。

病例2，女性，49 歲，2020 年7 月15 日因“出現(xiàn)發(fā)作性幻覺1 周”到我院就診?；颊? 周前出現(xiàn)無明顯誘因的發(fā)作性幻覺，表現(xiàn)為眼前有人物情景浮現(xiàn)，且有似曾相識感。病情發(fā)作時伴心慌、心臟停跳感及胸前區(qū)梗阻感等癥狀，持續(xù)約10 s 后自行緩解，每日發(fā)作1 ～5 次?；颊叽嬖谛臒┮着?、情緒不穩(wěn)定及睡眠障礙等癥狀。對患者進行四肢腱反射檢查的結果為“++”，進行病理征檢查的結果為“-”。對患者進行腰椎穿刺檢查的結果顯示：其腦脊液為無色透明的液體，腦壓為95 mmH2O。抽取患者的腦脊液進行生化檢查，檢查的結果顯示：其腦脊液鐵離子的水平為1.4 μmmol/L，蛋白的水平為0.55 g/L。對患者進行腦脊液常規(guī)檢查的結果顯示：其腦脊液細胞總數(shù)為980×106/L。對患者進行腦脊液結核涂片檢查的結果呈陰性。患者在其他醫(yī)院進行AE 系列抗體檢查的結果顯示：其血清抗CASPR2 抗體IgG為1:10（即血清抗CASPR2 抗體檢測結果呈陽性），其腦脊液抗CASPR2 抗體IgG 為1:10（即腦脊液抗CASPR2 抗體檢測結果呈陽性），其血清及腦脊液其余抗體的檢測結果均呈陰性。對患者進行長程視頻腦電圖檢查的結果顯示：其腦電圖存在異常。對患者進行頭顱MRI 平掃的結果為：其右側顳葉及海馬體腫脹，疑似患有右側顳葉及海馬體腦炎。

為患者每天靜脈滴注1 次甲潑尼龍琥珀酸鈉，首次滴注80 mg，之后逐漸減少用量。3 d 后，患者的病情減輕，發(fā)作性幻覺2 d 發(fā)作1 次，表現(xiàn)為眼前有人物情景浮現(xiàn)，有似曾相識感?；颊卟∏榘l(fā)作時存在心慌、心臟停跳感及胸前區(qū)梗阻感等癥狀，發(fā)作持續(xù)的時間為1 ～2 s?；颊叩木駹顟B(tài)得到明顯的改善，但其睡眠障礙未減輕。繼續(xù)為患者使用甲潑尼龍琥珀酸鈉進行治療。7 d 后，患者的精神狀態(tài)恢復正常，未出現(xiàn)發(fā)作性幻覺，其睡眠障礙減輕。對患者進行頭顱MRI 平掃的結果顯示：其腦炎的癥狀減輕，病灶區(qū)信號基本恢復正常?；颊叱鲈骸Ｗ尰颊叱鲈汉竺刻炜诜? 次醋酸潑尼松，每次服40 mg。

2 討論

AE 是指患者體內(nèi)的特異性抗體對腦組織造成損害的腦炎[1]。20 世紀60 年代，AE 首次被研究和報道[2]?？笴ASPR2 抗體陽性AE 在臨床上非常罕見。目前，國內(nèi)外關于該病的報道相對較少[3]。我國直到2016 年才有學者對抗CASPR2 抗體相關AE 進行報道[4]。

CASPR2 是一種單次跨膜蛋白，是軸突蛋白細胞黏附分子[5]。CASPR2 廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周圍神經(jīng)系統(tǒng)有髓軸突郎飛節(jié)的近結側區(qū)，并與相關的蛋白發(fā)生相互作用，維持郎飛節(jié)的傳導穩(wěn)定[6]。抗CASPR2 抗體在2010 年首次被發(fā)現(xiàn)。在此之前的很長一段時間里，抗CASPR2 抗體和抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1 蛋白抗體共同被認為是電壓門控鉀通道復合物抗體。目前臨床上對抗CASPR2 抗體陽性AE 患者的發(fā)病機制尚未明確。

抗CASPR2 抗體陽性AE 患者的臨床表現(xiàn)比較復雜?；颊唧w內(nèi)抗CASPR2 抗體侵犯的系統(tǒng)不同，其臨床表現(xiàn)也有所不同。若抗CASPR2 抗體侵犯患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，則其臨床表現(xiàn)主要為認知功能障礙、記憶力減退、出現(xiàn)幻覺、妄想、行為異常、癲癇及小腦功能障礙等。若抗CASPR2 抗體侵犯患者的周圍神經(jīng)系統(tǒng)，則其臨床表現(xiàn)主要為肌肉抽搐、萎縮、痙攣及疼痛等癥狀[7]。若抗CASPR2 抗體侵犯患者的自主神經(jīng)系統(tǒng)，則其臨床表現(xiàn)主要為心跳過快、多汗及性功能障礙等，其中最常見的臨床癥狀為多汗[8]。

本次研究中病例1 的臨床癥狀主要是頭痛、煩躁易怒、認知功能降低、睡眠障礙、四肢無力及多汗，其既有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀，也有周圍神經(jīng)系統(tǒng)及自主神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀。本次研究中病例2 的臨床癥狀主要是存在發(fā)作性幻覺、睡眠障礙、心煩易怒及情緒不穩(wěn)定等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。這2 例患者均存在睡眠障礙。這可能是因為，CASPR2 存在于中縫核、藍斑及丘腦部位?？笴ASPR2 抗體侵犯這些部位會對患者的睡眠造成影響。國內(nèi)學者的相關研究結果顯示，大部分抗CASPR2 抗體陽性AE 患者進行頭顱MRI 平掃的結果正常，約有30% 的該病患者進行頭顱MRI 平掃的結果可顯示顳葉內(nèi)側高信號，部分患者的腦膜信號會增強。本次研究中病例1 進行頭顱MRI平掃的結果顯示，其雙側海馬體呈稍長的T2 信號，F(xiàn)lair 上呈高信號；病例2 進行頭顱MRI 平掃的結果顯示，其右側顳葉及海馬體腫脹。這與相關學者研究的結果不符。這可能是因為目前對該病的報道較少，患者基數(shù)小，因此對其進行頭顱MRI平掃的結果存在一定的差異。

目前臨床上主要根據(jù)《中國自身免疫性腦炎診治專家共識（2017 版）》診斷抗CASPR2 抗體陽性AE，具體的診斷標準為：1）亞急性起病，3個月內(nèi)出現(xiàn)記憶力降低或精神癥狀。2）存在一種或多種以下情況：出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、患有難治性癲癇、腦脊液中白細胞的水平上升、進行MRI 檢查的結果顯示其存在腦炎的相關特征。3）進行腦脊液及血清抗CASPR2 抗體檢測的結果呈陽性，且排除其他可能患有的疾病。目前臨床上尚無治療該病的指南或標準。臨床上普遍認同的治療抗CASPR2 抗體陽性AE 的一線方案為：使用激素進行沖擊治療、使用丙種球蛋白進行治療及進行血漿置換治療。若該病患者使用一線方案進行治療的效果不佳，則可使用二線方案對其進行治療。臨床上普遍認同的治療抗CASPR2 抗體陽性AE 的二線方案為：使用環(huán)磷酰胺及麥考酚酸酯等藥物進行治療。對病情復發(fā)的抗CASPR2抗體陽性AE 患者，可使用嗎替麥考酚酯及硫唑嘌呤等免疫治療藥物進行治療。

綜上所述，抗CASPR2 抗體陽性AE 是臨床上比較罕見的一種AE?？笴ASPR2 抗體陽性AE患者的臨床癥狀和體征比較復雜。臨床醫(yī)生應及時對疑似患有抗CASPR2 抗體陽性AE 的患者進行腦脊液及血清AE 系列抗體檢查，以便及時確診其病情，并對其進行有針對性的治療。