替吉奧聯(lián)合經(jīng)肝動脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌療效及安全性的Meta分析

隋　晶，滿沐苒，周旭林，鞏　平，劉清華

原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma, PHC）是指發(fā)生于肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞的惡性上皮細(xì)胞腫瘤，是世界上最常見的惡性腫瘤之一，居惡性腫瘤發(fā)病率的第6位[1-2]，目前在我國發(fā)病率居第4位、死亡率居第3位[3]，嚴(yán)重威脅人們的生命健康。手術(shù)治療是早期PHC患者的首選治療手段，但因其早期臨床癥狀不明顯、缺乏理想的早期篩查及診斷的分子標(biāo)志物，大多數(shù)患者初診時已屬于疾病晚期而無法行手術(shù)治療[4-5]。經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）是目前公認(rèn)的PHC患者非外科手術(shù)治療的首選治療方法[6]。該方法具有微創(chuàng)、靶向性高的優(yōu)勢，對腫瘤進展有明顯抑制作用，短期療效確切。然而TACE治療后因腫瘤細(xì)胞不完全壞死，從而促進側(cè)支循環(huán)建立，導(dǎo)致腫瘤容易發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。其主要機制為TACE后缺血可刺激血管內(nèi)皮生長因子、血清胰島素樣生長因子-2等促血管因子水平的升高致使腫瘤血管生長[8]。故目前多與其他手段聯(lián)合治療PHC[7]。替吉奧，又名替加氟/吉美嘧啶/奧替拉西鉀，近年來應(yīng)用于PHC的治療，且顯示出了一定的療效。該藥具有抑制腫瘤新生血管形成的作用，因此理論上替吉奧聯(lián)合TACE可在治療PHC上起到相互補充的作用，更加有效地抑制腫瘤進展。有研究表明替吉奧聯(lián)合TACE具有良好的臨床療效和安全性，然而其療效是否較單獨TACE治療更具優(yōu)勢，不良反應(yīng)可否耐受仍存在爭議。目前國內(nèi)外均未見此方面的臨床文獻Meta分析，故本研究收集近年文獻，對替吉奧聯(lián)合TACE治療PHC的研究進行Meta分析，為臨床治療決策提供參考。

1　資料與方法

1.1 文獻檢索 通過計算機對公開發(fā)表在PubMed、Embase、Cochrane和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫等多個數(shù)據(jù)庫中有關(guān)替吉奧聯(lián)合TACE與單獨TACE治療PHC的療效相比較的研究文獻進行檢索，時間從建庫至2018年2月。中文檢索詞為“經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)”、“替吉奧”、“原發(fā)性肝癌”，英文檢索詞為“transcatheter arterial chemoembolization（TACE）”、“S-1”、“primary hepatic carcinoma”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①觀察對象為經(jīng)病理確診或在肝硬化基礎(chǔ)上有2種影像學(xué)方法檢測到血供豐富的結(jié)節(jié)病灶，同時血清學(xué)指標(biāo)達(dá)到臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的PHC患者，均為無法手術(shù)切除的18歲以上的PHC患者，其性別、年齡、肝功能和分期可不同，但各組患者基線要求一致；②研究類型為隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）（隨機分組，設(shè)立同期對照）或非隨機對照試驗[如非隨機對照、前瞻性、臨床同期對照研究和回顧性隊列研究（cohort study,CS）]；③納入文獻應(yīng)涉及替吉奧聯(lián)合TACE與TACE單獨治療效果的對比，試驗組為替吉奧聯(lián)合TACE治療方案，對照組為單獨TACE治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻中研究對象為轉(zhuǎn)移性肝癌；②除替吉奧聯(lián)合TACE及單獨TACE治療方法外，存在其他治療方法，如放療、手術(shù)、肝移植等；③會議文章、個案報道、摘要、Meta分析、綜述等。對于來自同一研究的不同結(jié)果在不同時間或期刊上發(fā)表的多篇文獻，整合在一起分析。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價 相關(guān)文獻的檢索、資料的獲取及校對由2名評價員獨立完成。如意見不一致，則與第三方掌握Meta分析的研究者協(xié)商解決。嚴(yán)格按照規(guī)定的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻，資料提取內(nèi)容包括研究的發(fā)表信息、研究對象的一般信息、干預(yù)措施、有效率、總體生存率及不良反應(yīng)等。

依照Review Manager 5.3中的Risk of bias table對所納入隨機對照研究的質(zhì)量進行評價，Newcastle-Ottawa Scale（NOS）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對隊列研究進行評價。NOS評價標(biāo)準(zhǔn)如下，①研究人群選擇：暴露組代表性如何（1分），非暴露組的選擇方法（1分），暴露因素的確定方法（1分），確定研究起始時尚無需觀察的結(jié)局指標(biāo)（1分）。②組間可比性：設(shè)計和統(tǒng)計分析時考慮暴露組和未暴露組的可比性（2分）。③結(jié)果測量：研究對于結(jié)果的評價是否充分（1分），結(jié)果發(fā)生后隨訪是否足夠長（1分），暴露組和非暴露組的隨訪是否充分（1分）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 選擇Review Manager 5.3軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。Meta分析前，先對各試驗結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗，如結(jié)果 I2＜50%，P＞ 0.05，則說明各實驗同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型（fixed effects model, FEM）進行Meta分析；如I2＞50%，P＜0.05，則提示納入研究的各實驗同質(zhì)性較差，則采用隨機效應(yīng)模型（random effects model, REM）進行Meta分析。最終統(tǒng)計指標(biāo)并繪制森林圖，對圖中優(yōu)勢比（odds ratio,OR）及其95%CI進行統(tǒng)計描述及探討。利用Stata 軟件中Begg 法和Egger法定量分析發(fā)表偏倚，P＜0.05（α= 0.05）提示存在發(fā)表偏倚。

2　結(jié)　果

2.1 納入文獻基本情況 最終納入9篇比較替吉奧聯(lián)合TACE與單獨TACE治療PHC臨床療效及安全性的文獻。包括8篇RCT及1篇CS，其中中文文獻8篇，英文文獻1篇[9-17]。本研究涵蓋了569例PHC患者（接受替吉奧聯(lián)合TACE治療的患者288例，接受單獨TACE治療的患者281例）。文獻納入檢索流程見圖1。納入文獻的基本信息見表1。隊列研究的質(zhì)量評分為8分。

圖1 納入文獻檢索流程圖Figure 1 Flow chart of literature retrieval

各文獻中TACE治療均采用Seldinger法經(jīng)股動脈穿刺插管至肝固有動脈，化療藥物包括奧沙利鉑、5-Fu、表阿霉素、絲裂霉素、表柔比星、吡柔比星等，多予以聯(lián)合用藥，栓塞劑為碘化油乳劑及明膠海綿。替吉奧均為口服，40 mg/m2，2次/d，餐后服用，一般連續(xù)服用14 d停藥，也有部分患者持續(xù)服藥至下一個TACE治療周期。介入治療間隔多為1.0～1.5個月。聯(lián)合治療中既有先行TACE序貫替吉奧口服，也有TACE與替吉奧同時進行的報告。替吉奧和TACE的聯(lián)合治療具體執(zhí)行中依病例不同而各有多次重復(fù)。治療的不良反應(yīng)項目相對較多，比如骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、發(fā)熱、乏力及肝功能異常等。納入文獻中無涉及治療費用的文獻。

表1 納入研究文獻的基本信息Table 1 Basic information of included studies

2.2 客觀有效率與疾病控制率 有6篇文獻報道了替吉奧聯(lián)合TACE與單獨TACE相比較治療PHC患者的客觀有效率（objective response rate, ORR）與疾病控制率（disease control rate, DCR）的數(shù)據(jù)。根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果（I2ORR=0，χ2ORR=1.100，PORR=0.950；I2DCR=0，χ2DCR=1.820，PDCR=0.870），采用FEM對ORR及DCR的數(shù)據(jù)進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，替吉奧聯(lián)合TACE治療PHC的ORR與DCR明顯優(yōu)于單獨應(yīng)用TACE單獨治療（ORORR=3.36，95%CI：2.16～ 5.21，P＜ 0.00001；ORDCR=5.09，95%CI：2.86～9.06，P＜ 0.00001）。森林圖見圖2。

圖2 替吉奧聯(lián)合TACE與單獨TACE比較的ORR及DCR的Meta分析森林圖A.ORR；B.DCRFigure 2 Meta analysis forest plot of ORR and DCR with S-1 plus TACE or TACE alone

2.3 總體生存率 分別有5、5和2篇文獻報道了替吉奧聯(lián)合TACE與單獨TACE相比較治療PHC患者的1年、2年及3年總體生存率數(shù)據(jù)。根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果（I21-year=0，χ2=0.280，P1-year=0.990；χ2=1.390，P2-year=0.850；I23-year=0，χ2=0.040，P3-year=0.840），采用FEM分別對患者1年、2年及3年總體生存率數(shù)據(jù)進行Meta分析。結(jié)果顯示，在PHC患者的總體生存率方面，替吉奧聯(lián)合TACE治療明顯優(yōu)于單獨應(yīng)用TACE治療（OR1-year=3.52，95%CI：2.24～5.53，P ＜ 0.00001；OR2-year= 3.29，95%CI：2.11～5.13，P＜0.00001；OR3-year=3.69，95%CI：1.74～7.83，P＜0.001）。森林圖見圖3。具體預(yù)后生存情況見表2。

圖3 替吉奧聯(lián)合TACE治療與單獨TACE治療的PHC患者相比較的1年、2年及3年總體生存率的Meta分析森林圖A.1年總體生存率；B.2年總體生存率；C.3年總體生存率Figure 3 Meta analysis forest plot of one-year, two-year and three-year overall survival rates of S-1 plus TACE or TACE alone

2.4 不良反應(yīng) 8篇文獻均報道了2種方法治療PHC患者的不良反應(yīng)，主要為骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、發(fā)熱、乏力及肝功能異常等。均采用FEM進行分析。其中除惡心、嘔吐外，其余不良反應(yīng)的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。這說明替吉奧聯(lián)合TACE治療PHC時，在一定程度上增加了患者不良反應(yīng)的發(fā)生率。然而在所納入的文獻當(dāng)中，均無嚴(yán)重的不良反應(yīng)的報道，給予對癥治療后癥狀控制良好，由此提示替吉奧聯(lián)合TACE治療PHC時，患者對其不良反應(yīng)可以耐受。具體見表3、4。

2.5 發(fā)表偏倚分析 使用Begg法和Egger法定量對其進行分析。其中，對于ORR，Begg法的P=1.000，Egger法的P=0.974，均提示不存在發(fā)表偏倚。對于DCR，Begg法的P=0.707，Egger法的P=0.541，均提示不存在發(fā)表偏倚。

3　討　論

TACE是目前公認(rèn)的PHC患者非手術(shù)治療的首選治療手段，療效確切。其術(shù)后腫瘤血管再生引起的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，是影響該治療手段效果欠佳的主要原因。如何提高TACE療效是目前PHC患者治療研究的熱點。TACE聯(lián)合全身藥物治療是PHC治療的探索方向之一。例如，索拉非尼聯(lián)合TACE治療，取得了較為滿意的療效[18-20]。替吉奧作為一種新興的口服抗癌制劑在PHC的治療中也取得了一定療效。替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物，包括活性成分替加氟、生物調(diào)節(jié)劑吉美嘧啶及奧替拉西，3者按1.0∶0.4∶1.0摩爾比制成。在此復(fù)方制劑中，替加氟具有抗癌性，吉美嘧啶可增加療效，奧替拉西鉀則降低替加氟毒性反應(yīng)。替加氟是氟尿嘧啶的衍生物，在體內(nèi)經(jīng)肝活化逐漸轉(zhuǎn)換為氟尿嘧啶而發(fā)揮其抗腫瘤活性，能干擾DNA與RNA合成，屬于周期特異性藥物。替加氟的藥物毒性只有氟尿嘧啶的1/4～1/7，化療指數(shù)卻為氟尿嘧啶的2倍[23]。所以，替吉奧與5-Fu相比具有抗癌活性高、毒性低、給藥方便等優(yōu)勢，這為替吉奧應(yīng)用于PHC的治療提供了新的選擇。有關(guān)于PHC的動物實驗表明，替吉奧可以下調(diào)肝癌血管內(nèi)皮生長因子和堿性成纖維細(xì)胞生長因子的表達(dá)，破壞已形成的腫瘤血管，抑制新生腫瘤血管的形成[21]。另外有學(xué)者進行了I/II期臨床研究，結(jié)果表明中、晚期PHC患者治療中替吉奧單藥治療療效確切，不良反應(yīng)可耐受[22]。替吉奧的上述特點，使其可以彌補TACE的缺點，2者聯(lián)合治療有望減少PHC患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及延長生存期，從理論上為2者聯(lián)合治療PHC奠定了基礎(chǔ)。已有部分研究認(rèn)為替吉奧聯(lián)合TACE治療PHC有效且安全，但仍有部分臨床研究結(jié)果表明單獨使用TACE與聯(lián)合替吉奧治療PHC療效無差異性，本研究對相關(guān)臨床研究進行Meta分析，以期對替吉奧聯(lián)合TACE治療PHC療效得出較為客觀的評價。

表2 納入研究PHC患者的預(yù)后生存情況Table 2 Prognosis of PHC patients in included studies

表3 納入研究PHC患者的不良反應(yīng)情況（例）Table 3 Adverse reactions of PHC patients in included studies(cases)

表4 Meta分析結(jié)果匯總Table 4 Results of Meta analysis

對于PHC患者，替吉奧聯(lián)合TACE治療與單獨TACE治療相比，可以提高患者的ORR、DCR、1年、2年及3年的總體生存率，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。ORR及DCR是評價腫瘤治療短期療效的常用指標(biāo)，替吉奧聯(lián)合TACE治療PHC的ORR、DCR較單獨TACE治療分別提高了17.01%和14.90%。其中，張呈等[10]的研究中ORR提高了30.00%，DCR提高了43.33%。但是，蔣長晨等[17]的研究結(jié)果表明，聯(lián)合治療組的ORR及DCR與單獨治療組無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），但均有提高ORR及DCR的趨勢。具體原因系該研究為CS，故而推斷與無法控制入組患者具體治療過程、依從性較差和納入病例數(shù)不足等偏倚因素有關(guān)?？傮w生存率反映了疾病對生命的危害程度，主要用于評價某些病程較長疾病的遠(yuǎn)期療效，在腫瘤治療療效評價中的應(yīng)用尤為廣泛。本研究對納入文獻的1年、2年及3年的總體生存率分別進行了合并分析。結(jié)果表明，聯(lián)合治療組較單獨治療組1年、2年及3年的總體生存率分別增加了26.67%、25.64%和23.52%。其中，1年總體生存率提高幅度最大，這與ORR及DCR的改善相符合。其中，在覃文辦等[14]的研究中上述3項指標(biāo)增加分別達(dá)32.00%、36.00%和28.00%。所納入文獻當(dāng)中，報道中位生存期（median survival time, MST）的文獻有1篇，無法進行Meta分析。其結(jié)果提示替吉奧聯(lián)合TACE治療可以延長PHC患者的MST，聯(lián)合治療與單獨TACE治療PHC的MST差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。報道中位無進展生存期（median progression free survival, MPFS）的文獻有2篇，無法進行Meta分析。其研究結(jié)果表明替吉奧聯(lián)合TACE治療可以延長PHC患者的MST，聯(lián)合治療與單獨TACE治療PHC的MPFS差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。報道中位腫瘤進展時間（time to progression, TTP）的文獻有2篇，無法進行Meta分析。其研究結(jié)果表明替吉奧聯(lián)合TACE治療可以延長PHC的TTP，聯(lián)合治療與單獨TACE治療PHC的TTP差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

聯(lián)合治療的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、發(fā)熱、乏力及肝功能異常等。與單獨治療所報道的上述不良反應(yīng)相比，除惡心、嘔吐外，其余不良反應(yīng)的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。這與替吉奧與TACE的不良反應(yīng)疊加從而導(dǎo)致相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率有所增加有關(guān)。所納入文獻中均沒有報道出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者，與替吉奧本身總體不良反應(yīng)較輕有關(guān)，給予對癥治療后患者癥狀均得以緩解。提示聯(lián)合治療的不良反應(yīng)是可控的，相對安全的。替吉奧聯(lián)合TACE治療PHC優(yōu)于單獨TACE治療，可以提高臨床療效、改善患者的總體生存率且不良反應(yīng)可耐受。

本研究尚有若干不足之處。替吉奧為近幾年新興的抗癌藥物，目前主要用于胃癌治療。替吉奧聯(lián)合TACE治療PHC的臨床研究數(shù)量非常有限，并缺乏循證級別較高的多中心、隨機、雙盲、陽性藥平行對照的臨床試驗研究。納入研究的文獻部分質(zhì)量偏低，僅有部分研究詳細(xì)介紹了隨機方法及失訪原因。所納入的研究中不同研究使用的不同TACE選擇方案不完全相同可能也影響了本研究評價的結(jié)果可信度。因此，今后須要開展和總結(jié)多中心、隨機、雙盲、陽性藥平行對照的臨床試驗及長期隨訪，才能得到更準(zhǔn)確的結(jié)論，從而為替吉奧聯(lián)合TACE治療PHC的療效觀察和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累提供實踐經(jīng)驗。