39例胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤經(jīng)內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)的治療效果評價*

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NE?Ns）是由分散在各種器官中的周圍神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)引起的罕見腫瘤［1］。1808年Merling首次描述發(fā)生于胃腸道類似于癌的上皮性腫瘤，結(jié)構(gòu)單一，侵襲性低于胃腸癌，1907年Oberndorfer正式將其命名為“類癌（carcinoid）”并沿用至今?，F(xiàn)代研究已明確類癌應(yīng)歸屬于NENs。NENs是一類起源于干細(xì)胞且具有神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物、能夠產(chǎn)生生物活性胺和（或）多肽激素的腫瘤［2］，具有高度異質(zhì)性，其中胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastrointestinal neuroendocrine neoplasms，GINENs）是最常見的類型［3］。以往對于GI-NENs的報道較少，隨著內(nèi)鏡檢查的廣泛使用以及臨床醫(yī)生和病理學(xué)對于GI-NENs認(rèn)識的逐步提高，目前對于GINENs的報道越來越多?，F(xiàn)階段中國對于GI-NENs的登記系統(tǒng)尚不完善，其臨床特征仍不清晰，診治方法存在爭議。本研究回顧分析天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院39例經(jīng)內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）治療GI-NENs的臨床有效性和安全性。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2009年10月至2017年10月天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院39例經(jīng)ESD治療并經(jīng)病理確診為GI-NENs患者臨床資料。所有患者ESD術(shù)前均行超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）以明確腫瘤位置、大小、形態(tài)、邊界與回聲特點，并行CT檢查排除周圍淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。術(shù)前患者均被告知臨床獲益及風(fēng)險，本研究獲醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批號：200987），所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 分級方法 采用2010年世界衛(wèi)生組織（WHO）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分級［4］（表1）及中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識（2016年版）［2］對天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院診治的39例GI-NENs進(jìn)行分級。目前對Ki-67應(yīng)當(dāng)采用2%還是5%區(qū)分G1/G2存在爭議，但根據(jù)全球通用的指南，共識仍將2%作為G1/G2的分界標(biāo)準(zhǔn)，建議在病理報告中注明Ki-67的標(biāo)記率，并通過病理免疫組織化學(xué)檢測突觸素（Syn）和嗜鉻粒蛋白A（CgA）來確定腫瘤是否具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能。最后將G1和G2統(tǒng)稱為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroen?docrine tumors，NETs），而 G3定義為神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinomas，NECs）。

表1 2010年WHO神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分級

1.2.2 治療方法 39例患者均行ESD治療，治療方法：1）Dual刀標(biāo)記邊界，邊界位于病灶外0.5 cm，每點間距約0.5 cm；2）局部黏膜下注射甘油果糖+美蘭+腎上腺素混合液，充分抬舉瘤體；3）Dual刀沿標(biāo)記切開腫物邊緣黏膜層，沿黏膜下層逐層分離，暴露瘤體，完整切除瘤體，腫瘤包膜完整，無殘留病變，電止血鉗止血并處理創(chuàng)面，創(chuàng)面無穿孔（圖1～4）。最后將標(biāo)本放置10%甲醛液內(nèi)并標(biāo)記，標(biāo)本送檢病理活檢。

1.2.3 隨訪 術(shù)后1、6、12個月及之后的每年進(jìn)行門診隨訪并復(fù)查內(nèi)鏡，觀察創(chuàng)面愈合情況及有無病灶殘留和復(fù)發(fā)，隨訪時間為疾病診治起至2017年12月，無法與患者或家屬取得聯(lián)系視為失訪。隨訪時已向患者及家屬說明隨訪目的，并征得其同意。

圖1 術(shù)前超聲內(nèi)鏡檢查

圖2 術(shù)前結(jié)腸鏡表現(xiàn)

圖3 術(shù)中剝離

圖4 術(shù)后瘤體

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。數(shù)值變量用表示，離散變量行χ2檢驗或Fisher確切概率法分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

2.1.1 性別與年齡 本組39例GI-NENs患者，男性19例，女性20例，男女比例0.95：1，年齡22～76歲，平均年齡52歲（表2）。

2.1.2 發(fā)病部位、腫瘤大小與臨床癥狀 發(fā)病部位：直腸23例（58.97%）、胃12例（30.77%）、十二指腸球部4例（10.26%）。腫瘤大?。褐睆健? cm 31例（79.48%），1.0～1.5 cm 5例（12.82%），≥1.5 cm 3例（7.70%）（表2，3）。臨床癥狀：直腸患者以間斷腹脹、腹痛、腹瀉、便后滴血、大便性狀改變較為常見。胃部患者以燒心、反酸、上腹脹痛不適較為常見，十二指腸患者以消化不良較為常見。39例患者臨床表現(xiàn)均為非特異性消化道癥狀，GINENs均在胃腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)。

表2 39例GI-NENs患者的一般資料

2.1.3 內(nèi)鏡檢查及治療方式 39例患者內(nèi)鏡檢查多為息肉、隆起腫物。EUS顯示35例（89.74%）病變侵及黏膜層或黏膜下層，4例（10.26%）病變侵及固有肌層。39例患者均行ESD治療。

2.2 病理學(xué)特點

39例GI-NENs臨床表現(xiàn)均為非特異性消化道癥狀，腫瘤性質(zhì)的確診仍需依賴病理檢查。按核分裂象和（或）Ki-67標(biāo)記率分級（表1），39例GI-NENs中G1 37例（直腸21例、胃12例、十二指腸4例），G2 2例（均為直腸），G3 0例（表3），所有GI-NENs均為NETs，其中4例（10.26%）病變侵及固有肌層，所有病例均無淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Syn、CgA和CD56陽性率分別是97.22%（35/36）、42.22%（17/36）和93.10%（27/29）。

2.3 ESD治療、隨訪及預(yù)后

39例GI-NENs均行ESD治療，病變完整切除率100%，術(shù)中穿孔1例（侵及胃固有肌層，大小約0.5 cm×0.5 cm），行鈦夾封閉切口，術(shù)中出血2例（1例侵及胃固有肌層，大小約3.5 cm×3.5 cm；1例侵及直腸黏膜下層，大小約0.5 cm×0.7 cm），術(shù)后所有患者均追蹤隨訪。隨訪6～90個月，本組T1-GNETs T2患者共8例，僅1例g-NETs病變位于胃底，大小約3.5 cm×3.5 cm，EUS顯示瘤體根部位于固有肌層（不除外腫瘤較大壓迫固有肌層所致），因患者堅決拒絕手術(shù)，要求內(nèi)鏡下治療并簽署知情同意書，結(jié)合患者病變部位及整體狀況，同時考慮普通手術(shù)切除后可能會出現(xiàn)吻合口狹窄、胃容積減少、營養(yǎng)吸收差等不良反應(yīng)從而影響生存質(zhì)量，故行ESD治療；術(shù)后病理證實為g-NETs（G1），建議患者手術(shù)，患者拒絕，要求隨訪，于術(shù)后5個月和34個月在胃內(nèi)不同部位分別形成2次新的病變，病變部位分別為胃體（大小約1.0 cm×1.0 cm，侵及固有肌淺層）和賁門口胃底側(cè)（大小約1.0 cm×1.5 cm，侵及黏膜下層，局部與固有肌層粘連），原手術(shù)部位可見白色瘢痕，患者無癥狀也無其他部位轉(zhuǎn)移證據(jù)，應(yīng)該與原腫瘤無關(guān)；因患者再次堅決拒絕手術(shù)，其后均分別再次行ESD切除術(shù)，術(shù)后病理提示g-NETs（G1），目前仍在密切追蹤隨訪，患者積極配合。39例病例均無淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者生存率100%。

表3 39例GI-NENs患者部位和浸潤深度、大小情況

3 討論

GI-NENs是一組具有某種特質(zhì)的異質(zhì)性腫瘤，其中GI-NENs好發(fā)部位以直腸最多見［5］。由于GINENs臨床表現(xiàn)多樣且無特異性，因此需結(jié)合內(nèi)鏡及其他影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)GI-NENs，普通內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)可疑病灶后如條件許可，應(yīng)結(jié)合EUS進(jìn)一步了解腫瘤的大小、侵及程度及組織學(xué)特點，以確定瘤體的性質(zhì)。CT、MRI等也是診斷GI-NENs的重要方法，可幫助其分期并為后期的治療選擇客觀的治療方式［6］。

目前，病理學(xué)仍是確診GI-NENs的“金標(biāo)準(zhǔn)”［7］。部分胃NENs術(shù)前診斷為息肉或者胃間質(zhì)瘤。本研究中39例（100%）GI-NENs均為NETs，其中G1、G2、G3分別為37例（直腸21例、胃12例、十二指腸4例）、2例（均為直腸）、0例。Syn、CgA和CD56是診斷GI-NENs的主要免疫指標(biāo)，本研究顯示Syn陽性率最高，三者聯(lián)合檢測可有效提高臨床診斷率。

對于直徑＜1 cm的直腸NENs建議局部切除，包括內(nèi)鏡治療［ESD或胃黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）］及外科手術(shù)，當(dāng)直腸NENs＞2 cm時建議外科手術(shù)切除［7-8］。而對于1～2 cm的直腸NENs治療仍有爭議。當(dāng)直腸NENs＞1 cm且未侵及肌層時，可選ESD治療［9］。另有研究表明［10］直腸NENs＜1.6 cm且不侵及固有肌層時，采用ESD治療安全有效，其較常規(guī)EMR、改良EMR技術(shù)相比，在完整切除率方面有很大的優(yōu)勢，同時不增加總體并發(fā)癥及復(fù)發(fā)率，隨訪期間復(fù)發(fā)率僅為0.84%。ESD對于直徑＜1.5 cm且未侵及固有肌層的直腸NENs是值得推薦的治療方法［11］。本研究中23例直腸NENs均行EUS檢查，病變直徑均＜1.5 cm且未侵及固有肌層。

關(guān)于十二指腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（duodenal neuro?endocrine tumours，d-NETs）治療，當(dāng)病變?yōu)榉菈馗共壳抑睆剑? cm時，目前均建議行ESD，當(dāng)直徑1～2 cm時，采用ESD還是手術(shù)切除目前尚有爭議，當(dāng)病變直徑＞2 cm或超過黏膜下層，或伴有淋巴結(jié)及靜脈浸潤，應(yīng)采取手術(shù)切除［12］。

對于g-NETs治療，2015版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）共識［13］顯示，腫瘤直徑≤2 cm時，觀察或內(nèi)鏡切除后行腫瘤及周圍黏膜活檢治療，腫瘤直徑＞2 cm時，如有可能則選用內(nèi)鏡切除或手術(shù)切除。2016版歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會（ENETs）共識表明［6］，g-NETs通常分為3型，T1-GNETs多分化良好、Ki-67低（NET G1），應(yīng)首選內(nèi)鏡切除，對于T2或切緣陽性的T1-GNETs，選擇局部切除還是部分胃切除術(shù)仍需討論；2型g-NETs幾乎完全見于1型多發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者（multipleendocrineneoplasiatype 1，MEN-1），推薦局部切除；3型g-NETs多屬于WHO分類中的NEC G3，治療方法與胃腺癌相似，采用手術(shù)和化療。

約25%T1-GNETs肉眼不可見，只能在組織學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)，其被稱為胃小類癌或黏膜內(nèi)癌，直徑＞500 μm，常多發(fā)，惰性，局限于黏膜層［14］。因此對于早期復(fù)發(fā)的一些病變，不能排除初次診斷時其已存在而內(nèi)鏡漏診未切除治療［15］。目前對這種類型病灶在后期隨訪過程如何鑒別是原發(fā)還是復(fù)發(fā)尚未有明確鑒別方法，高分辨率放大內(nèi)鏡和窄帶成像技術(shù)有助于微小類癌的發(fā)現(xiàn)和診斷［16］，因此對于可疑病灶應(yīng)做此檢查，以增加微小類癌的檢出率。對于病灶≥6個的T1-GNETs或頻繁復(fù)發(fā)的T1-GNETs應(yīng)采取胃竇切除術(shù)，但目前對于“頻繁復(fù)發(fā)”定義并未有明確規(guī)定［17］，而由于T1-GNETs一般小而多發(fā)，局限于黏膜層或黏膜下層，因此T1-GNETs＜1 cm時可監(jiān)測或內(nèi)鏡下切除。EMR曾是T1-GNETs推薦的內(nèi)鏡治療方法，但約75%T1-GNETs侵及黏膜下層，EMR無法完全切除T1-GNETs，因此ESD目前已不是常推薦的技術(shù)［18］。另有報道［19］4例T1-GNETs＜1 cm患者合并毛細(xì)血管浸潤（2例浸潤淋巴結(jié)、2例浸潤靜脈），當(dāng)T1-GNETs＜1 cm時應(yīng)謹(jǐn)慎選擇僅內(nèi)鏡監(jiān)測，且部分T1-GNETs即使病變直徑＜1 cm也有轉(zhuǎn)移的可能，同時由于內(nèi)鏡監(jiān)測費用高，長期隨訪持續(xù)時間尚不清楚，并且部分腫瘤患者可能會因僅進(jìn)行內(nèi)鏡隨訪而焦慮［15］，因此，當(dāng)T1-GNETs＜1 cm時應(yīng)行ESD治療。同時T1-GNETs≤1 cm時，ESD較EMR手術(shù)時間更短，完整切除率更高，且手術(shù)并發(fā)癥和風(fēng)險相當(dāng)，因此建議ESD治療［20］。對于1型或2型g-NETs直徑＞2 cm、G2～G3分級、侵及固有肌層、脈管浸潤應(yīng)額外追加行外科手術(shù)治療。基于這種跡象，本組中應(yīng)額外手術(shù)干預(yù)為4例，但所有患者均拒絕進(jìn)行額外手術(shù)，理由是身體狀況、年齡、費用或其他原因，均積極要求隨訪，在隨訪期間僅1例胃內(nèi)不同部位出現(xiàn)兩次新的病變，考慮與原腫瘤無關(guān)，所有病例均未發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。Li等［21］同樣支持此觀點，而且有研究顯示［19］當(dāng)T1-GNETs＞2 cm時分別采用ESD及外科手術(shù)治療，療效無差異，隨訪期間并未發(fā)生病變進(jìn)展或轉(zhuǎn)移，對于局限于黏膜下層3型g-NETs G1/G2（Ki-67＜5%）病變＜2 cm時，可考慮ESD治療［22］。

目前對于T1-GNETs手術(shù)方式尚存爭議，由于T1-GNETs可能不依賴胃泌素而自主生長，胃竇切除術(shù)可能不會有效阻止病變復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移，因此胃次全切除術(shù)或全胃切除術(shù)可能是更好的手術(shù)方式，胃次全切除術(shù)可以充分去除G細(xì)胞，而當(dāng)病變位于胃底時全胃切除術(shù)更為適宜［23］。但有研究顯示［24］手術(shù)對于局限于胃內(nèi)的T1-GNETs是一種過度治療，且手術(shù)治療更具有侵襲性，并伴有更高并發(fā)癥的風(fēng)險，因此對于侵及或起源于固有肌層而不伴有淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的T1-GNETs，初次治療時應(yīng)盡量行ESD治療，在剝離過程中應(yīng)逐層剝離，直至充分暴露瘤體全部，術(shù)后包膜完整；若伴穿孔，可行荷包縫合術(shù)而未行緊急外科手術(shù)治療；若伴出血，則氬離子束凝固（argon plasm coagulation，APC）電凝止血，術(shù)后送檢病理判斷切緣有無殘留及脈管浸潤，若有則建議追加外科手術(shù)治療；若患者拒絕外科手術(shù)，應(yīng)加強(qiáng)內(nèi)鏡隨訪以便于及時發(fā)現(xiàn)有無病變復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移，Li等［21］結(jié)論與此一致。本研究所有經(jīng)ESD治療病例術(shù)后送檢病理均顯示切緣無脈管浸潤及腫瘤殘留，經(jīng)再次行病理復(fù)檢結(jié)果仍顯示陰性。

本研究39例GI-NENs均行ESD治療，病變完整切除率100%，術(shù)中穿孔1例，行鈦夾封閉切口，術(shù)中出血2例，給予APC電凝成功止血，無感染等并發(fā)癥，術(shù)中出血和穿孔可能與病變深度、大小、術(shù)者操作經(jīng)驗等相關(guān)，所有病例均無周圍淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，生存率100%。

綜上所述，GI-NENs臨床表現(xiàn)多樣且無特異性，可發(fā)生于消化道的各個部位，內(nèi)鏡為其主要的診斷手段，病理檢查是目前診斷GI-NENs的“金標(biāo)準(zhǔn)”。對于無淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的GI-NENs，病變局限于黏膜下層且直徑≤1.0 cm是ESD絕對適應(yīng)證；對于未侵及固有肌層且直徑1.0～1.5 cm的直腸NENs或T1-GNETs T2患者，如有可能應(yīng)優(yōu)先考慮ESD治療，以保留胃腸容積及功能，并積極追蹤隨訪。

（2018-01-15收稿）

（2018-06-11修回）