免疫檢查點抑制劑治療腫瘤的不良反應(yīng)及管理策略*

張詩民 陳元 褚倩

長期以來，腫瘤的藥物治療以化療和靶向治療為主，主要針對腫瘤細胞，機體免疫系統(tǒng)的狀態(tài)常被忽視。新近上市的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICPIs）是全新機制的抗腫瘤藥物，其作用于T細胞的激活途徑，通過抑制負性免疫調(diào)控機制，激活T細胞，從而發(fā)揮免疫殺傷功能。其療效在多項臨床試驗中得到驗證。一項臨床Ⅲ期試驗中，ipilimumab組能夠延長轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者生存期（overall survival，OS）約4個月，中位生存期（median OS，mOS）可達10.0個月［1］。因此，基于多項臨床研究結(jié)果，2011年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準首個ICPIs ipilimumab應(yīng)用于晚期黑色素瘤的治療。隨著ICPIs在肺癌、黑色素瘤、腎癌和膀胱癌中均獲得批準，其在臨床上的應(yīng)用日益廣泛。由于ICPIs的作用機理不同于化療和靶向治療藥物，臨床治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)和處理方法更是全新的領(lǐng)域。國際多個權(quán)威機構(gòu)（如ESMO、ASCO、NCCN等）也對免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs）的管理方案給出了指南或?qū)＜夜沧R［2-5］，旨在推進正確的臨床治療決策。本文對文獻報道的irAEs處理原則予以綜述，為ICPIs在臨床上的安全應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 常見的ICPIs與irAEs

ICPIs是一類免疫抑制性分子，主要維持自身抗原的免疫耐受，避免自身免疫疾病的發(fā)生。目前，IC?PIs主要包括針對細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗體-4（cy?totoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4）和程序性死亡受體（programmed death-1 receptor，PD-1）及其配體（programmed death-ligand 1，PD-L1）的單克隆抗體。CTLA-4表達于T細胞表面，能抑制早期免疫反應(yīng)中T細胞的活化［6］。ipilimumab是針對CTLA-4的單克隆抗體，可以使失活的T細胞再激活。而PD-1主要表達于外周組織，與其配體PD-L1結(jié)合，同樣可以抑制T細胞反應(yīng)［7］?？筆D-1抗體包括nivolum?ab和pembrolizumab，而抗PD-L1抗體包括atezolizum?ab、avelumab和durvalumab。上述藥物均通過阻斷PD-1和PD-L1結(jié)合，進而增加抗腫瘤T細胞的交叉反應(yīng)。

ICPIs是全新的治療模式，主要針對免疫系統(tǒng)，其帶來的irAEs與常見的化療或靶向藥物不良反應(yīng)均不同。當腫瘤細胞失去抑制T細胞殺傷活性時，T細胞激活引起免疫反應(yīng)增強對腫瘤的殺傷，由于腫瘤和正常細胞存在類似的抗原，當T細胞被活化后，正常組織細胞遭到攻擊，機體產(chǎn)生針對正常組織的自身抗體、炎性因子和激活補體系統(tǒng)等，從而引起正常組織的潛在自體免疫相關(guān)炎癥［8］。因此，從理論上講，irAEs幾乎可以發(fā)生于所有的組織和器官。有研究表明，接受單藥治療的90%患者會出現(xiàn)不同程度的irAEs［9］。在Ⅲ期黑色素瘤臨床研究中，ipilimumab出現(xiàn)1～2級不良反應(yīng)發(fā)生率約為75%，3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率為10%～27%，且有2.1%患者因不良反應(yīng)死亡［10］。在臨床Ⅲ期試驗Keynote-010中，pembroli?zumab治療的不良反應(yīng)發(fā)生率約為60%，而3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率低于16%［11］。由于抗CTLA-4抗體主要作用于T細胞早期活化，而抗PD-1/PD-L1抗體主要作用于T細胞活化的末期。提示藥物針對的靶點不同，其作用機制不同，irAEs發(fā)生情況也不盡相同?？笴TLA-4抗體引起嚴重irAEs較抗PD-1/PD-L1抗體更為多見。同時，抗CTLA-4治療更容易引發(fā)結(jié)腸炎和垂體炎；而抗PD-1治療更容易引起肺炎及甲狀腺炎［8］。即使上述藥物種類導(dǎo)致irAEs發(fā)生率和臨床表現(xiàn)存在差異，大多數(shù)ICIs單藥治療導(dǎo)致的irAEs表現(xiàn)相似，仍是T細胞介導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)。一般而言，irAEs發(fā)生相對較早，多數(shù)在開始治療后的數(shù)周到數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)，少數(shù)在治療結(jié)束后1年出現(xiàn)［2］。如在接受ipilimumab治療的黑色素瘤患者中，皮膚的不良反應(yīng)通常在治療前幾周出現(xiàn)，而腹瀉和腸炎通常發(fā)生在第5～10周之間，肝臟不良反應(yīng)出現(xiàn)在第7～14周，垂體炎一般出現(xiàn)在6周后［12］。與化療所致不良反應(yīng)不同，irAEs可以表現(xiàn)為延遲性反應(yīng)，持續(xù)時間較長。

最常見的irAEs主要累及皮膚、腸道、內(nèi)分泌器官、肝臟和肺。其他組織和器官雖然少見，但仍有少量的報道，如心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、眼和心肌炎等［13］。盡管上述不良反應(yīng)通?？煽?，但在部分情況下也可能是致命的。因此，irAEs的發(fā)病時間對于其診斷和防治十分有益。ICPIs的irAEs癥狀可能并不明顯，特異性也不強，因此其早期診斷和管理為一個新的挑戰(zhàn)。

2 常見的組織器官相關(guān)性不良反應(yīng)的診斷和處理

irAEs按器官分類通常集中在皮膚、肝臟、胃腸道系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和肺部等（表1），其他少見的irAEs包括腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、風濕病和眼病等。

表1 ICIPs治療相關(guān)irAEs癥狀分級

表1 ICIPs治療相關(guān)irAEs癥狀分級（續(xù)表1）

2.1 皮疹

皮膚的不良反應(yīng)是最常見的irAEs，主要臨床表現(xiàn)包括皮疹、瘙癢和白癜風。一般出現(xiàn)于接受免疫治療的最初幾周內(nèi)。在接受ipilimumab單抗治療的患者中，24%出現(xiàn)紅疹，而在使用nivolumab治療時，皮疹不良反應(yīng)的發(fā)生率為15%。當使用兩種ICPIs聯(lián)合治療時，皮疹不良反應(yīng)的發(fā)生率最高，約為40%［14-15］。皮膚瘙癢在ipilimumab治療中較為常見，占35%，在接受抗PD-1抗體治療的患者中，皮膚瘙癢的發(fā)生率為20%［14］。在接受ipilimumab治療的黑色素瘤患者中，10%出現(xiàn)白癜風，而在接受PD-1治療的腎癌和肺癌患者中較為少見［16］。對于多數(shù)患者皮疹面積＜30%體表面積（body surface area，BSA）時，可局部使用類固醇激素治療，繼續(xù)原免疫治療。當皮疹未見明顯好轉(zhuǎn)或面積增大時，則需加用口服甚至靜脈類固醇激素治療，并暫停免疫治療。如皮疹恢復(fù)至1級皮膚不良反應(yīng)時，可繼續(xù)免疫治療。

2.2 肝炎

通常來說，免疫相關(guān)性肝炎是無癥狀的，僅在常規(guī)的肝功能檢查中發(fā)現(xiàn)，通常免疫治療開始后的第6～14周出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶和（或）膽紅素上升。肝炎在ipil?imumab治療中發(fā)生率為1%～7%，在nivolumab和pembrolizumab治療中則為1%～6%，而在聯(lián)合治療中肝炎的發(fā)生率為30%。3級的肝炎不良反應(yīng)在單一ICPIs治療中的發(fā)生率為1%～2%，ipilimumab和抗PD-1聯(lián)合治療中則上升至14%［16］。在ipilimumab治療中曾報道過爆發(fā)性肝炎，表現(xiàn)為黃疸和肝功能衰竭［17］。在臨床Ⅲ期試驗CheckMate 067和Keynote-006中，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）異常發(fā)生率上升，在nivolumab治療中為2.3%，在pembro?lizumab治療中為0.8%，而在nivolumab和ipilimumab聯(lián)合治療中為14.4%［18-19］。因此，所有準備接受ICPIs治療的患者，均需要完善檢查以排除是否存在病毒性肝炎。對于出現(xiàn)2級及以上肝炎不良反應(yīng)的患者需停藥觀察。當ALT和AST高于正常值5倍以上或低于正常值5倍且仍然持續(xù)升高時，應(yīng)接受類固醇激素治療。若激素治療不能改善肝功能水平，則應(yīng)加用 ICPIs，如嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）并停用ICPI治療。因為英夫利昔單抗（inflix?imab）是一種TNF-α抑制劑，具有肝臟不良反應(yīng)，在治療免疫性肝炎時不推薦使用。此外，當患者治療過程中出現(xiàn)肝炎，在給予適當?shù)闹委熀?，?～6周仍未治愈，同樣也需要排除相關(guān)病毒性疾病，藥物、食物或潛在感染等因素導(dǎo)致的肝功能受損［2］。

2.3 胃腸炎

腹瀉在抗CTLA-4單抗治療中較抗PD-1/PD-L1單抗治療更為常見，約27%～54%使用抗CTLA-4單抗治療的患者發(fā)生腹瀉［20］，而在抗PD-1/PD-L1單抗治療中出現(xiàn)較少。在接受ipilimumab和nivolumab聯(lián)合治療的患者中，發(fā)生腹瀉的中位時間為7周，而在pembrolizumab治療中，發(fā)生腹瀉的中位時間為6個月［16］。抗CTLA-4治療導(dǎo)致的胃腸道反應(yīng)，除了最常見的腹瀉癥狀外，還有腹痛、便血和嘔吐等其他消化道癥狀。而在接受ipilimumab 10 mg/kg劑量時，會出現(xiàn)因胃腸道相關(guān)并發(fā)癥而死亡的個案報道。如在使用抗CTLA-4治療黑色素瘤時，約1%患者出現(xiàn)腸炎造成腸穿孔事件［21-22］。當出現(xiàn)輕度腹瀉時，可給予一般對癥支持治療處理。當出現(xiàn)2級及以上嚴重腹瀉時，需停用免疫治療，并開始類固醇激素治療。而在激素難治性的案例中，在72 h后可以考慮使用英夫利昔單抗，以改善胃腸道的不良反應(yīng)，甚至在24 h內(nèi)緩解癥狀［23］。此外，維多珠單抗作為一種靶向α4β7整合素的人源單克隆抗體，F(xiàn)DA批準用于TNF-α抑制劑、激素耐受的重度潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病患者，也有使用其替代英夫利昔單抗治療成功的案例［24］。需要注意的是，若患者合并腸穿孔或腹腔膿腫，應(yīng)立即行外科手術(shù)治療。

2.4 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病

ICPIs治療引起的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病包括甲狀腺功能變化、垂體炎和其他（如Ⅰ型糖尿病等）。甲狀腺功能改變包括減退和亢進兩個方面，以甲狀腺功能減退更為常見，通常發(fā)生于ipilimumab治療的第7周，nivolumab治療的第10周［16］。出現(xiàn)甲狀腺功能減退的患者可無明顯臨床癥狀或體征，或僅有乏力，需通過檢查甲狀腺功能（TSH、FT3、FT4）來進行判斷。如出現(xiàn)亞臨床甲減或伴有疲勞、乏力等癥狀時，需停止免疫治療并給予甲狀腺激素替代治療。垂體炎更常見于抗CTLA-4單抗治療中，且呈劑量依賴性。當ipilimumab的劑量由3 mg/kg增加至10 mg/kg時，垂體炎的發(fā)生率由1%升至16%［9-10］?？筆D-1/PD-L1單抗治療中垂體炎發(fā)生率極低（＜1%），但當nivolumab與ipilimumab聯(lián)合治療時，發(fā)生率上升至8%［18］。垂體炎通常發(fā)生在治療開始后第6～13周［16］，癥狀包括頭痛、輕度疲勞、關(guān)節(jié)痛、行為改變（與激素水平降低相關(guān)）等。若確診為2級及以上垂體炎，同樣需停止免疫治療并給予激素替代療法。若伴有其他臨床癥狀或腎上腺危象時，應(yīng)先給予類固醇激素后再行替代療法。

2.5 肺炎

免疫相關(guān)性肺炎非常見的不良反應(yīng)，但卻為嚴重的不良反應(yīng)。尤其對于因長期吸煙而導(dǎo)致肺功能較差的患者，應(yīng)用ICPIs治療后有可能出現(xiàn)呼吸衰竭進而危及生命。因此，及時診斷和正確處理肺炎，對患者的生存與預(yù)后具有重要影響。免疫相關(guān)性肺炎主要表現(xiàn)為咳嗽、胸痛、呼吸困難等呼吸道癥狀，也有少數(shù)患者無臨床癥狀，但出現(xiàn)肺部影像學(xué)改變。在抗CTLA-4單抗治療中發(fā)生肺炎的患者較少，主要見于抗PD-1/PD-L1單抗或聯(lián)合治療的患者中。niv?olumab的3～4級肺炎發(fā)生率僅為1%，當ipilimumab和nivolumab聯(lián)合治療時，肺炎的發(fā)生率可升至5%～10%，其中3～4級肺炎的發(fā)生率為2%［16］?；颊呷舫霈F(xiàn)新發(fā)的胸部癥狀或肺部影像學(xué)出現(xiàn)毛玻璃樣改變，需高度懷疑免疫相關(guān)性肺炎。排除感染因素，需加用類固醇激素治療并暫停免疫治療。如激素治療效果不佳，患者的癥狀及影像學(xué)仍未得到緩解，應(yīng)加用ICPIs治療（包括英夫利昔單抗、嗎替麥考酚酯等）。

2.6 其他較為少見的irAEs

2.6.1 腎損傷 腎功能不全少見于單藥ICPIs治療中，但在ipilimumab和nivolumab聯(lián)合治療中，發(fā)生率可達5%［16］。主要表現(xiàn)為自身免疫性間質(zhì)性腎炎。由于腎臟損傷的不可逆性，應(yīng)早期并定期監(jiān)測肌酐、尿素氮和血清電解質(zhì)?？梢酝ㄟ^停用藥物、對癥處理和類固醇激素治療來干預(yù)腎功能損害。

2.6.2 神經(jīng)系統(tǒng) 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率較低，在抗CTLA-4單抗治療中發(fā)生率為3%，在抗PD-1單抗治療中為6%［16］。在ipilimumab治療中，神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)病時間為開始治療后的第13周［22］。主要臨床表現(xiàn)包括面神經(jīng)麻痹、重癥肌無力和吉蘭巴利綜合征等。早期應(yīng)停止免疫治療，并給予類固醇激素及神經(jīng)內(nèi)科就診治療。

2.6.3 風濕病 肌肉痛和關(guān)節(jié)痛常見于抗PD-1單抗治療中。高級別的不良反應(yīng)發(fā)生率為1%［16］。輕中度的不良反應(yīng)可以使用對乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥治療，中度則可以使用潑尼松龍緩解癥狀，嚴重時可以使用大量激素沖擊治療。

2.6.4 眼病 ICPIs治療導(dǎo)致的眼部不良反應(yīng)較為罕見，包括葡萄膜炎、眼眶炎和視網(wǎng)膜疾病等。眼睛有刺激癥狀或視力模糊時應(yīng)立即行眼科檢查。不伴隨視力變化，輕度至中度癥狀的眼部不良反應(yīng)可以使用類固醇滴眼劑治療。若癥狀未改善，應(yīng)停止使用免疫治療并于眼科就診治療。

除了上述的irAEs，還包括心臟和血液的不良反應(yīng)，如在ipilimumab治療中出現(xiàn)致命性心肌炎和心包炎，最終導(dǎo)致患者心臟停搏［25］。另外，ICPIs治療后出現(xiàn)再生障礙性貧血、自身免疫性血液疾病，也有相關(guān)病例報道［26-27］。但是由于上述病例報道較少，其診斷與治療方案仍需?？漆t(yī)生會診后開展治療。

3 irAEs與免疫治療效果的相關(guān)性

有研究報道顯示，接受抗PD-1抗體治療后出現(xiàn)irAEs的黑色素瘤患者對PD-1反應(yīng)率更高［28］。白癜風是由特異性抗黑色素瘤的T細胞引起的免疫反應(yīng)造成的irAEs。當患者出現(xiàn)白癜風，與免疫反應(yīng)的持久性存在一定的相關(guān)性。因此，白癜風是可以特異性預(yù)測免疫治療療效的指征［28-29］。此外，部分研究發(fā)現(xiàn)，ipilimumab治療最常見的不良反應(yīng)為腹瀉，而腹瀉的發(fā)生與腫瘤縮小或患者的OS之間可能存在一定的相關(guān)性［23，30］。因此，推測當使用ICPIs治療時出現(xiàn)irAEs，提示患者機體免疫被激活，促進腫瘤的殺傷作用。但是，irAEs的嚴重程度似乎與腫瘤治療的有效率并不相關(guān)。

4 小結(jié)與展望

ICPIs治療給腫瘤患者帶來新的希望。因此，早期發(fā)現(xiàn)和診斷irAEs，并進行規(guī)范化管理就顯得尤為重要。亟需持續(xù)關(guān)注患者的irAEs，建立完善的隨訪制度，對于明確診斷為irAEs的患者進行及時的診療干預(yù)。盡管大部分irAEs可以通過類固醇激素治療，抑制淋巴細胞的活性從而得到控制，但是，激素的免疫抑制作用是否也會損傷ICPIs的療效，ICPIs也存在irAEs，且長期使用也會出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥。那么，是否有其他不良反應(yīng)更小、療效更好的藥物來代替類固醇激素，對于ICPIs治療irAEs更好的治療策略，仍需開展更為深入的探索。

（2018-03-12收稿）

（2018-04-28修回）