靜脈溶栓前后應(yīng)用瑞舒伐他汀對急性腦梗死患者的療效與安全性比較

張茂　吳瑜　陳南耀　陳麗麗

中圖分類號 R972 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）02-0240-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.02.23

摘 要 目的：比較靜脈溶栓前后應(yīng)用瑞舒伐他汀對急性腦梗死患者的療效和安全性。方法：選取海南省人民醫(yī)院2014年1月-2016年10月收治的行靜脈溶栓的急性腦梗死患者共90例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為溶栓前組（45例）和溶栓后組（45例），分別在靜脈溶栓前后24 h內(nèi)開始給予瑞舒伐他?。?0 mg，qd）口服，用藥8周。比較兩組患者預(yù)后良好率，治療前后NIHSS評分、ADL-Barthel指數(shù)評分、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[高遷移率族蛋白1（HMGB1）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、白介素17（IL-17）]水平、顱內(nèi)出血發(fā)生率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：溶栓前組患者溶栓后第1、8周的預(yù)后良好率均顯著高于溶栓后組；治療后兩組患者NIHSS評分、ADL-Barthel指數(shù)評分與HMGB1、MMP-9及IL-17水平均顯著優(yōu)于治療前，且溶栓前組各指標(biāo)顯著優(yōu)于溶栓后組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者顱內(nèi)出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），且無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：相較于靜脈溶栓后給藥，溶栓前開始給予瑞舒伐他汀可顯著改善急性腦梗死患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，促進(jìn)其神經(jīng)功能和日常生活質(zhì)量恢復(fù)，同時(shí)降低HMGB1、MMP-9及IL-17水平，且未導(dǎo)致顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加，安全性較好。

關(guān)鍵詞 瑞舒伐他?。混o脈溶栓；急性腦梗死；療效；安全性

ABSTRACT OBJECTIVE： To compare therapecttic efficacy and safety of rosuvastation for patients with acute cerebral infarction （ACI） before and after the application of intravenous thrombolysis. METHODS： A total of 90 ACI patients receiving intravenous thrombolysis selected from Hainan Provincial Peoples Hospital during Jan. 2014-Oct. 2016 were divided into pre-thrombolytic group （45 cases） and post-thrombolytic group （45 cases） according to random number table. Both were given rosuvastation （10 mg，qd） orally within 24 h before and after intravenous thrombolysis for 8 weeks. The rate of excellent prognosis were compared between 2 groups， and NIHSS score， ADL-Barthel index score， the levels of laboratory indexes （HMGB1， MMP-9， IL-17）， the incidence of intracranial hemorrhage and the occurrence of ADR were compared before and after treatment. RESULTS： The rate of excellent prognosis in pre-thrombolytic group one and eight weeks after thrombolysis was significantly higher than post-thrombolytic group. NIHSS score， ADL-Barthel index score， the levels of HMGB1， MMP-9 and IL-17 in 2 groups after treatment were significantly better than before treatment； the pre-thrombolytic group were significantly better than the post-thrombolytic group， with statistical significance （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of intracranial hemorrhage between 2 groups（P>0.05）， and no obvious ADR was found. CONCLUSIONS： Compared with post-thrombolytic medication， rosuvastation used before intravenous thrombolysis can significantly improve long-term prognosis， promote the recovery of neurological function and quality of daily life and reduce the levels of HMGB1， MMP-9 and IL-17， but does not increase the risk of intracranial hemorrhage with good safety.

KEYWORDS Rosuvastation； Intravenous thrombolysis； Acute cerebral infarction； Therapeutic efficacy； Safety

流行病學(xué)報(bào)道顯示，急性腦梗死的發(fā)病人數(shù)占缺血性腦卒中總?cè)藬?shù)的50%～60%，其已成為威脅人們生命安全的主要腦血管疾病之一[1]。近年來他汀類藥物在預(yù)防心腦血管意外發(fā)生方面的作用逐漸獲得認(rèn)可。有研究指出，應(yīng)用他汀類藥物有助于降低靜脈溶栓急性腦梗死患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶及炎性細(xì)胞因子水平，改善溶栓效果及遠(yuǎn)期預(yù)后[2]。但亦有研究證實(shí)，他汀類藥物早期應(yīng)用可能增加術(shù)后顱內(nèi)出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，治療安全性存疑[3]。目前國內(nèi)尚缺乏相關(guān)隨機(jī)對照研究對靜脈溶栓患者使用瑞舒伐他汀的用藥時(shí)機(jī)進(jìn)行評價(jià)。本研究選取海南省人民醫(yī)院收治的行靜脈溶栓的急性腦梗死患者為對象，分別在靜脈溶栓前后給予瑞舒伐他汀口服，并評價(jià)了瑞舒伐他汀不同用藥時(shí)機(jī)對患者預(yù)后良好率、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲；②符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；③顱腦CT或磁共振成像（MRI）檢查證實(shí)梗死灶存在；④美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分≥4分；⑤發(fā)病至溶栓時(shí)間≤4 h；⑥合并嚴(yán)重肢體癱瘓；⑦患者家屬知情同意并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦出血；②入組前8周內(nèi)有顱腦外傷、消化道出血、動(dòng)脈穿刺或外科手術(shù)史；③既往有腦卒中或心肌梗死病史；④活動(dòng)性出血；⑤骨折；⑥嚴(yán)重急慢性感染；⑦惡性腫瘤；⑧對研究藥物過敏；⑨重要臟器功能不全；⑩臨床資料不全。

1.2 研究對象

根據(jù)上述納排標(biāo)準(zhǔn)，選取海南省人民醫(yī)院2014年1月-2016年10月收治的行靜脈溶栓的急性腦梗死患者共90例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為溶栓后組和溶栓前組，每組各45例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 治療方法

兩組患者入院后均行靜脈溶栓治療，溶栓藥物采用注射用阿替普酶（德國勃林格殷格翰制藥公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20110052，規(guī)格：50 mg），劑量為0.9 mg/kg，總劑量應(yīng)低于90 mg，其中總劑量的10%于溶栓開始后1 min內(nèi)靜脈推注完畢，其余劑量則在溶栓開始后1 h內(nèi)靜脈滴注完畢。溶栓前組患者于溶栓前24 h內(nèi)開始給予瑞舒伐他汀鈣片（阿斯利康制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20120005，規(guī)格：5 mg）10 mg，qd，口服；溶栓后組患者則在溶栓后24 h內(nèi)開始給予瑞舒伐他汀鈣片10 mg，qd，口服。兩組患者用藥時(shí)間均為8周。

1.4 觀察指標(biāo)

①評價(jià)患者溶栓后預(yù)后良好情況。以改良RANKIN量表（mRS）評分為0～2分作為判定標(biāo)準(zhǔn)[4]，計(jì)算預(yù)后良好率，觀察時(shí)間點(diǎn)分別為溶栓后1周和8周。②采用NIHSS評分進(jìn)行神經(jīng)功能損傷程度評價(jià)，包括意識水平（3分）、凝視（2分）、視野（3分）、面癱（3分）、上肢運(yùn)動(dòng)（4分）、 下肢運(yùn)動(dòng)（4分）、肢體共濟(jì)失調(diào)（4分）、感覺（2分）、語言（3分）、構(gòu)音障礙（3分）、忽視（2分），分值越高則提示病情越嚴(yán)重[5]。③采用日常生活活動(dòng)量表Barthel（ADL-Barthel）指數(shù)評分進(jìn)行日常生活質(zhì)量評價(jià)，包括日常生活活動(dòng)、運(yùn)動(dòng)、生活自理、交流及家務(wù)勞動(dòng)，總分100分，分值越高則提示生活質(zhì)量越佳[5]。④采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）進(jìn)行高遷移率族蛋白1（HMGB1）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）及白介素17（IL-17）水平檢測，檢測試劑盒由北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司提供。⑤記錄患者溶栓后顱內(nèi)出血發(fā)生情況。以溶栓后24 h內(nèi)頭顱CT提示大腦任一區(qū)域出現(xiàn)出血征象，且NIHSS評分增加>4分作為判定標(biāo)準(zhǔn)[5]，計(jì)算顱內(nèi)出血發(fā)生率。⑥觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者預(yù)后良好率比較

溶栓前組患者溶栓后第1、8周的預(yù)后良好率均顯著高于溶栓后組（P<0.05），詳見表2。

2.2 兩組患者治療前后NIHSS評分和ADL-Barthel指數(shù)評分比較

兩組患者治療前NIHSS評分和ADL-Barthel指數(shù)評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后各項(xiàng)評分均顯著優(yōu)于治療前，且溶栓前組顯著優(yōu)于溶栓后組（P<0.05），詳見表3。

2.3 兩組患者治療前后HMGB1、MMP-9及IL-17水平比較

兩組患者治療前HMGB1、MMP-9及IL-17水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后各項(xiàng)指標(biāo)水平均顯著低于治療前，且溶栓前組顯著低于溶栓后組（P<0.05），詳見表4。

2.4 兩組患者顱內(nèi)出血發(fā)生率比較

兩組患者顱內(nèi)出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表5。

2.5 不良反應(yīng)

兩組患者治療過程中均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

已有臨床研究顯示，行靜脈溶栓的急性腦梗死患者急性期加用他汀類藥物有助于控制病情進(jìn)展，改善臨床預(yù)后[6-7]。但這些研究中因未將部分瑞舒伐他汀口服中斷人群排除出對照組，故結(jié)果可信性受到一定質(zhì)疑，因?yàn)榘l(fā)生急性腦血管事件后停用瑞舒伐他汀可能導(dǎo)致患者神經(jīng)功能損傷加重，增加遠(yuǎn)期致死、致殘率。為消除此方面因素影響，本次研究設(shè)計(jì)通過對研究對象基線資料進(jìn)行良好匹配，進(jìn)一步降低或消除可能因中斷瑞舒伐他汀治療對臨床預(yù)后產(chǎn)生的不良影響，較以往研究結(jié)果更具有可信性。

有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，瑞舒伐他汀早期應(yīng)用有助于縮小模型大鼠腦梗死病灶體積，降低腦組織神經(jīng)功能損傷程度[8]。這一作用的可能機(jī)制包括：（1）瑞舒伐他汀早期給藥能夠促進(jìn)溶栓后病灶供血血管持續(xù)開放，提高內(nèi)皮完整性，從而進(jìn)一步降低血栓再形成概率；（2）溶栓前給予瑞舒伐他汀可顯著上調(diào)腦組織血管內(nèi)皮生長因子合成水平，加快神經(jīng)血管和神經(jīng)元修復(fù)進(jìn)程[9-10]。本次研究結(jié)果中，溶栓前組患者預(yù)后良好率、治療后NIHSS評分和Barthel指數(shù)評分均顯著優(yōu)于溶栓后組，證明急性腦梗死患者溶栓前開始給予瑞舒伐他汀可有效促進(jìn)受損神經(jīng)功能修復(fù)，降低遠(yuǎn)期殘疾發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者HMGB1、MMP-9及IL-17水平均顯著低于治療前，且溶栓前組顯著低于溶栓后組，提示瑞舒伐他汀溶栓前給藥有助于下調(diào)行靜脈溶栓的急性腦梗死患者的HMGB1、MMP-9及IL-17水平。研究證實(shí)，血清HMGB1水平與缺血性卒中患者繼發(fā)性炎癥反應(yīng)程度呈正相關(guān)，且隨著其水平的下降，患者遠(yuǎn)期預(yù)后明顯改善；MMP-9是一類由激活巨噬細(xì)胞分泌的MMPs家族成員，在靜脈溶栓后其水平顯著上升，并與患者顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)及病死率密切相關(guān)；而IL-17則能夠加速缺血性腦血管疾病患者的神經(jīng)元損傷，其水平與腦組織缺血、缺氧性損傷程度均有相關(guān)性[11]。因此，筆者認(rèn)為早期給予瑞舒伐他汀對上述實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的下調(diào)作用可能是該方案具有更佳療效的重要機(jī)制之一。

流行病學(xué)報(bào)道證實(shí)，急性腦梗死患者靜脈溶栓術(shù)后顱內(nèi)出血發(fā)生率可達(dá)4%～10%，而合并明顯癥狀顱內(nèi)出血是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一[12]；同時(shí)，炎性細(xì)胞因子水平上升造成血腦屏障功能損傷已被證實(shí)廣泛參與到靜脈溶栓術(shù)后繼發(fā)出血過程中[13]。因此，部分學(xué)者認(rèn)為早期瑞舒伐他汀給藥應(yīng)能夠有效降低溶栓后潛在出血風(fēng)險(xiǎn)。但本研究結(jié)果顯示，兩組患者顱內(nèi)出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與以上研究結(jié)論不一致。筆者認(rèn)為這一問題出現(xiàn)的可能原因?yàn)椋海?）他汀類藥物可能導(dǎo)致患者體內(nèi)纖溶酶活性上升，干擾血小板聚集進(jìn)程，進(jìn)一步增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)；（2）溶栓后顱內(nèi)出血機(jī)制較為復(fù)雜，單純的炎癥細(xì)胞因子下調(diào)無法獲得明顯預(yù)防作用。

綜上所述，相較于靜脈溶栓后開始給藥，瑞舒伐他汀溶栓前開始給藥用于急性腦梗死可顯著改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后，促進(jìn)其神經(jīng)功能和日常生活質(zhì)量恢復(fù)，同時(shí)降低HMGB1、MMP-9及IL-17水平，且未導(dǎo)致顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)上升，安全性較好。鑒于隨訪時(shí)間短、入選樣本量少及單一中心等因素制約，本文所得結(jié)論還有待更大規(guī)模隨機(jī)對照臨床研究證實(shí)。

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（收稿日期：2017-02-25 修回日期：2017-11-28）

（編輯：段思怡）