雷公藤制劑生殖毒性及聯(lián)用減毒研究進(jìn)展

劉小燕　祁愛蓉　羅登貴　林韋翰

摘要：雷公藤具有祛風(fēng)濕、活血通絡(luò)、消腫止痛、殺蟲解毒等功效。目前常見制劑包括雷公藤片、雷公藤多苷片、昆明山海棠片、昆仙膠囊、雷公藤雙層片和雷公藤總萜片等。生殖毒性是雷公藤制劑治療免疫性疾病時最棘手的不良反應(yīng)之一，而通過聯(lián)用單味藥或復(fù)方可明顯減小雷公藤制劑生殖毒性。本文就近年該領(lǐng)域研究作一綜述，為臨床用藥提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：雷公藤制劑；中醫(yī)藥；生殖毒性；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.04.030

中圖分類號：R285 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1005-5304（2018）04-0133-03

Abstract： Tripterygium wilfordii Hook has the properties of rheumatism dispelling， promoting blood circulation， dredging collaterals， detumescence， pain relieving， anti-parasitism and detoxification. Its common medication forms include Tripterygium wilfordii Hook tablets， Tripterygium wilfordii Hook polygonal tablets， Kunming Shanhaitang tablets， Kunxian Capsules， Tripterygium wilfordii Hook bicolor and Tripterygium wilfordii Hook total terpene tablets. Reproductive toxicity in Tripterygium wilfordii Hook preparations is a side-effect that may deeply impact reproductive-age patients. The combination of single herb or compound can significantly reduce the reproductive toxicity of Tripterygium wilfordii Hook preparations. This article reviewed the recent research in this field and provide references for clinical medication.

Keywords： Tripterygium wilfordill Hook； TCM； reproductive toxicity； review

雷公藤制劑為具有類似激素作用的免疫抑制劑，常用于治療多種風(fēng)濕免疫疾病。雷公藤制劑含有二萜類、三萜類、生物堿類等成分，其中既包含藥效成分，又夾雜毒性成分，且二者的相關(guān)性尚無明確結(jié)論[1]。生殖毒性是雷公藤制劑的主要不良反應(yīng)之一，有生育要求的患者往往有所顧慮。如何更有效安全地使用雷公藤制劑，是目前臨床面臨的難題之一。茲就雷公藤制劑引起生殖毒性的臨床表現(xiàn)、機(jī)制，聯(lián)用單味藥及其有效成分、聯(lián)用復(fù)方減毒相關(guān)研究進(jìn)展歸納如下。 1 雷公藤制劑生殖毒性

1.1 雌性生殖毒性

雷公藤制劑所致雌性生殖系統(tǒng)損傷表現(xiàn)為月經(jīng)量少、月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、性欲減退甚至卵巢功能早衰[2]。在動物實驗中表現(xiàn)為大鼠動情周期延長、紊亂，卵巢卵泡生長停滯，卵泡閉鎖明顯增多，偶見原始卵泡和初級卵泡；黃體小，萎縮而發(fā)育不良，并且伴有卵巢纖維化，正常的卵巢顆粒細(xì)胞數(shù)量顯著減少且凋亡細(xì)胞數(shù)量增多，血清卵泡刺激素水平增高[3]。造成雌性生殖系統(tǒng)損害機(jī)制可能是雷公藤制劑通過降低PI3K/AKT信號通路中重要信號分子的活性，使其促增殖、分化的能力下降，從而使卵巢顆粒細(xì)胞正常的增殖過程受到抑制，分泌性激素能力下降，卵泡正常發(fā)育受阻，閉鎖增多[4]。另有報道認(rèn)為，雷公藤制劑可導(dǎo)致大鼠卵巢血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)明顯下降，受體Flk-1表達(dá)下降，使卵巢血管壁變厚、管腔變窄，阻礙卵巢血管生成及血供，進(jìn)而影響各級卵泡生長發(fā)育和激素分泌，造成卵巢損傷，從而降低卵巢功能[5]。

1.2 雄性生殖毒性

雷公藤制劑所致雄性生殖系統(tǒng)損傷表現(xiàn)為精子發(fā)育不良甚至不育癥，并呈時間依賴性，隨給藥時間延長，受孕率逐漸降低[6]。在動物實驗中表現(xiàn)為小鼠附睪中精子頭尾分離、頂體彎曲，精子出現(xiàn)無鉤、香蕉形、無定形、胖頭、雙頭、頭頸斷裂、頸部斷端高度卷曲、尾部膨大、雙尾和尾折疊等畸形表現(xiàn)[7]；幼鼠睪丸曲細(xì)精管間距變寬、曲細(xì)精管扭曲、水腫，腔內(nèi)皮變薄，嚴(yán)重者曲細(xì)精管破裂，間質(zhì)細(xì)胞散亂、精原細(xì)胞、精母細(xì)胞明顯減少[8]。造成雄性生殖系統(tǒng)損害機(jī)制可能是雷公藤制劑抑制了睪丸組織Bcl-2蛋白的表達(dá)，從而導(dǎo)致生殖細(xì)胞凋亡[9]。研究表明，雷公藤制劑中雷公藤甲素可使睪丸支持細(xì)胞及管周細(xì)胞中雄激素受體表達(dá)明顯下調(diào)[10]。此外，雷公藤制劑還可下調(diào)生殖相關(guān)基因[7]。

2 聯(lián)用單味藥及其效成分減毒研究

2.1 白藜蘆醇

白藜蘆醇是許多種子植物產(chǎn)生的一種天然植物抗毒素，屬于非黃酮類多酚化合物。研究表明，白藜蘆醇能改善雷公藤制劑中雷公藤甲素誘導(dǎo)的各級卵泡丟失，促進(jìn)卵泡正常的發(fā)展、成熟，使各級進(jìn)展卵泡增多，閉鎖卵泡減少[11]。白藜蘆醇能通過延緩卵母細(xì)胞巢破裂，抑制原始卵泡的發(fā)育啟動，延長卵泡生長周期，減少每個動情周期中發(fā)育成優(yōu)勢卵泡的數(shù)量，從而增加卵母細(xì)胞的儲備量、抑制從出生到早期老年大鼠卵巢中卵母細(xì)胞凋亡和卵泡閉鎖，而拮抗雷公藤制劑所致卵母細(xì)胞減少[12]。此外，白藜蘆醇可通過Sirtl途徑誘導(dǎo)孕激素分泌和抗氧化作用，促進(jìn)牛卵母細(xì)胞成熟及體外受精后胚胎發(fā)育，提高受孕率[13]。

2.2 肉蓯蓉

現(xiàn)代藥理研究表明，肉蓯蓉通過降低雌二醇含量，升高促性腺激素、睪酮水平而發(fā)揮助陽作用，提高小鼠雄性激素含量[14]。在內(nèi)源性雌激素水平較低時，其含藥血清可刺激MCF-7細(xì)胞增殖，具有擬雌激素樣作用[15]。肉蓯蓉可提高睪酮激素水平的調(diào)控，提高受孕率[6]。應(yīng)用30倍正常劑量的溫腎陽藥物肉蓯蓉干預(yù)雷公藤制劑所致小鼠睪丸損傷，小鼠睪丸組織學(xué)有明顯恢復(fù)，懷孕率明顯提高[16]。此外，肉蓯蓉能下調(diào)生殖相關(guān)基因Fas，拮抗雷公藤制劑生殖毒性[7]。

2.3 菟絲子黃酮

菟絲子黃酮是菟絲子中的主要活性成分之一[17]。研究表明，雷公藤制劑對睪丸組織有損傷作用，使大鼠睪丸中表皮細(xì)胞生長因子（EGF）mRNA及蛋白表達(dá)明顯下調(diào)，菟絲子黃酮可通過提高雄性幼鼠睪丸EGF mRNA及蛋白表達(dá)而起到避免生殖損傷作用[18]。菟絲子黃酮還可對抗雷公藤制劑所致雄性幼鼠睪丸組織Bcl-2蛋白表達(dá)減少和Bax蛋白表達(dá)增強(qiáng)，增強(qiáng)雄性幼鼠生育能力[9]。菟絲子黃酮可調(diào)控生精細(xì)胞的凋亡，通過修復(fù)生精細(xì)胞S期來干預(yù)生精細(xì)胞的分裂周期，保護(hù)生精細(xì)胞的增殖能力[19]。

2.4 淫羊藿

淫羊藿中淫羊藿苷可拮抗雷公藤制劑所致小鼠睪丸病理損傷作用。研究表明，將雷公藤制劑與淫羊藿合用時，小鼠睪丸結(jié)構(gòu)與正常組未見明顯差異，仍可見正常生理下形態(tài)，即生精小管管壁較厚，細(xì)胞層次較寬，各級生精細(xì)胞排列較規(guī)則，基底面至腔面可見精原細(xì)胞、初級精母細(xì)胞、精子細(xì)胞等各發(fā)育階段的細(xì)胞，細(xì)胞增殖旺盛，可見到較多分裂期細(xì)胞，腔內(nèi)可見成熟精子，間質(zhì)稀少，血管豐富，間質(zhì)細(xì)胞發(fā)育良好[20]。淫羊藿總黃酮能增加模型小鼠睪丸質(zhì)量、增加精子密度、提高精子活率、恢復(fù)生精小管上皮結(jié)構(gòu)，促進(jìn)初級精母細(xì)胞的進(jìn)一步分裂，并促進(jìn)次級精母細(xì)胞向精子細(xì)胞轉(zhuǎn)化，恢復(fù)各級生精細(xì)胞百分比，增加精子產(chǎn)量，對睪丸的生精功能恢復(fù)具有促進(jìn)作用[21]，能刺激小鼠子宮發(fā)育、促進(jìn)其體質(zhì)量增長、升高血清雌二醇水平，具有一定的植物雌激素活性[22]。

3 聯(lián)用補(bǔ)腎復(fù)方減毒研究

3.1 補(bǔ)腎活血

腎虛血瘀是卵泡顆粒細(xì)胞發(fā)育障礙和生殖功能低下的主要病機(jī)，通過聯(lián)用補(bǔ)腎活血復(fù)方新加歸腎丸能調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸，提高雌激素及其受體水平，增強(qiáng)卵巢局部血供，平衡生長因子的生成，改善卵巢微環(huán)境，進(jìn)而促使卵泡正常發(fā)育、排出，改善女性生殖內(nèi)分泌功能[23]。補(bǔ)腎活血復(fù)方能拮抗雷公藤制劑對細(xì)胞周期蛋白D2、增殖細(xì)胞核抗原的抑制作用，使其表達(dá)增加，促進(jìn)顆粒細(xì)胞增殖和卵泡發(fā)育[24]。

3.2 補(bǔ)腎疏肝

肝主疏泄暢情志，腎主閉藏，肝腎疏泄有度則月經(jīng)周期正常，若肝腎藏瀉失調(diào)、胞宮受阻，則會出現(xiàn)排卵障礙如月經(jīng)量減少、閉經(jīng)等現(xiàn)象。雷公藤制劑所致大鼠排卵障礙通過補(bǔ)腎疏肝法，如聯(lián)用補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方、逍遙丸可改善垂體、卵巢、子宮形態(tài)，調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌激素水平，增加卵巢、子宮質(zhì)量指數(shù)，發(fā)揮促進(jìn)卵泡發(fā)育和成熟作用，從而改善排卵障礙[25]。

3.3 補(bǔ)腎調(diào)沖

生殖功能正常與否除了與肝脾腎相關(guān)外，還與沖任二脈氣血運行相聯(lián)系，沖任二脈皆起于胞宮，下出會陰。一者為血海，一者為陰脈之海，任脈通，太沖脈盛，二者共同維持正常生殖功能。沖任失調(diào)則引發(fā)排卵異常等，治療上應(yīng)予調(diào)補(bǔ)沖任為原則。予雷公藤制劑所致卵巢早衰模型大鼠補(bǔ)腎調(diào)沖方，發(fā)現(xiàn)能上調(diào)Bcl-2表達(dá)，下調(diào)Bax表達(dá)，維持Bcl-2、Bax平衡，減少腫瘤壞死因子-α和γ-干擾素的生成，減少卵泡閉鎖，促進(jìn)卵巢功能恢復(fù)[26]。

3.4 補(bǔ)腎健脾

腎為先天之本，藏精，脾為后天之本，為氣血生化之源。腎精的充盈與脾的功能密切相關(guān)。若脾虛失于健運，氣血生化無源則影響腎藏精的功能，出現(xiàn)弱精、少精等不育癥狀。治療應(yīng)予補(bǔ)腎健脾為主，研究表明益腎健脾方能夠調(diào)節(jié)少弱精子癥小鼠血清性激素水平，減輕雷公藤制劑對小鼠睪丸和附睪的病理損害，改善精子線粒體的結(jié)構(gòu)，提高精子線粒體膜電位水平，改善精子發(fā)生及成熟，從而顯著改善少弱精子癥小鼠的精液質(zhì)量[27]。

4 小結(jié)

生殖毒性是制約雷公藤制劑臨床應(yīng)用的主要原因之一。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎藏精，主生殖。女子月經(jīng)紊亂、不孕，男子精少、不育，與肝、脾、沖任、氣血相關(guān)，故皆可致腎的功能失調(diào)。使用補(bǔ)腎藥物同時，通過疏肝、健脾、調(diào)沖、活血，使腎陰腎陽達(dá)到平衡狀態(tài)，恢復(fù)其主生殖功能，是近年相關(guān)研究的主要思路。因此，雷公藤制劑聯(lián)用補(bǔ)腎藥物調(diào)節(jié)臟腑功能、減輕生殖毒性，可為臨床及深入研究提供思路。

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（收稿日期：2017-05-02）

（修回日期：2017-05-22；編輯：向宇雁）