中藥足浴輔助西藥治療2型糖尿病下肢動脈早期病變臨床研究

洪兵　張翠平　陳耀凱　殷學(xué)超　于一江　張綠浪　陶興寶　黃銀秋

摘要：目的 觀察中藥足浴輔助西藥治療2型糖尿病患者下肢動脈病變（LEPAD）的臨床療效。方法 采用隨機數(shù)字表法將90例2型糖尿病LEPAD早期患者分為治療組和對照組各45例。對照組采用常規(guī)治療，包括健康教育，控制飲食，適量運動，控制血糖、血壓、血脂及營養(yǎng)神經(jīng)、擴張血管；治療組在對照組基礎(chǔ)上予中藥足浴，每次浸泡雙下肢30 min，每日1次。連續(xù)治療12周。評價2組臨床療效，觀察2組治療前后中醫(yī)證候積分、最大無痛行走距離、足趾皮膚溫度、下肢動脈血管管徑、下肢動脈血管血流量、踝肱指數(shù)（ABI）、血壓（BP）、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）及血清脂聯(lián)素、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，檢測血常規(guī)，肝、腎功能并記錄不良反應(yīng)。結(jié)果 治療組臨床療效總有效率為82.22%（37/45），對照組為68.89%（31/45），治療組優(yōu)于對照組（Z=-2.099，P=0.036）。與本組治療前比較，2組治療后中醫(yī)證候積分、BP、FBG、HbA1c及血清IL-6、TNF-α水平顯著下降（P<0.05），血清脂聯(lián)素水平顯著升高（P<0.05），最大無痛行走距離、足趾皮膚溫度、下肢動脈血管管徑、下肢動脈血管血流量及ABI顯著改善（P<0.05）；治療組治療后中醫(yī)證候積分及血清IL-6、TNF-α水平顯著低于對照組（P<0.05），最大無痛行走距離、足趾皮膚溫度、下肢動脈血管管徑、下肢動脈血管血流量及ABI、血清脂聯(lián)素水平顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。結(jié)論 中藥足浴輔助西藥治療2型糖尿病LEPAD療效顯著，其作用機制可能與改善患者血清炎癥因子水平表達，進而抑制血管炎癥性損傷有關(guān)。

關(guān)鍵詞：2型糖尿??；下肢動脈病變；中藥足?。谎装Y因子

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.03.005

中圖分類號：R259.872 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2018）03-0019-06

Abstract： Objective To observe the clinical efficacy of TCM foot bath in adjuvant treatment for early diabetic lower-extremity peripheral arterial disease （LEPAD）. Methods Totally 90 cases with early diabetic LEPAD were divided into treatment group and control group by random number table method， with 45 cases in each group. Control group was given routine treatment， including health education， diet control， proper exercise， control of blood sugar， blood pressure and blood lipids， nutritional nerves， dilation of blood vessels. On the basis of control group， the treatment group was given TCM foot bath， soaking the lower limbs for 30 minutes each time， once a day， for 12 weeks. The clinical efficacy of the two groups was evaluated. The TCM syndrome score， maximum painless walking distance， temperature of the toe skin， diameter of the lower extremity arterial blood vessels， lower extremity arterial blood flow， ankle brachial index （ABI）， blood pressure （BP）， FBG， HbA1c， serum adiponectin， IL-6 and TNF-α were detected. The blood routine， liver and kidney function were detected and adverse reactions were recorded. Results The total effective rate was 82.22% （37/45） in the treatment group and 68.89% （31/45） in the control group. The treatment group was significantly better than the control group （Z=-2.099， P=0.036）. Compared with before treatment， the levels of TCM syndromes， BP， FBG， HbA1c， serum IL-6 and TNF-α were significantly lower in both groups after treatment （P<0.05）； serum adiponectin level increased after treatment （P<0.05）； the maximum painless walking distance， the temperature of the toe skin， the diameter of the lower extremity arterial blood vessels， the lower extremity arterial blood flow and ABI were significantly improved. Compared with the control group， the scores of TCM syndromes in the treatment group were significantly lower （P<0.05）； the levels of IL-6 and TNF-α in the treatment group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）； the maximum painless walking distance， the temperature of the toe skin， the diameter of the lower extremity arterial vessels， the lower extremity arterial blood flow and ABI， serum adiponectin level in the treatment group were significantly higher than those of the control group （P<0.05）. Conclusion TCM foot bath in adjuvant treatment for early diabetic LEPAD is with obvious efficacy， and the mechanism may be related to improving the level of serum inflammatory cytokines to inhibit the inflammatory injury of blood vessels.

Keywords： type 2 diabetes； lower extremity peripheral arterial disease； TCM foot bath； inflammatory cytokines

2型糖尿病患者下肢動脈病變（lower-extremity peripheral arterial disease，LEPAD）是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)病早、進展快，是導(dǎo)致患者截肢的主要原因[1]。早在2007年，我國7個大中城市15家三級甲等醫(yī)院整群抽樣研究顯示，50歲以上糖尿病伴LEPAD現(xiàn)患率為19.47%[2]。研究表明，80%LEPAD患者雖然無明顯癥狀，但心血管缺血事件和腦卒中事件的風(fēng)險分別為年齡相仿的無LEPAD者的2.8倍和4.8倍[3]。LEPAD發(fā)病機理目前未完全闡明，至今尚無有效的治療藥物和方法[4-5]。擴張血管、活血化瘀藥雖能改善下肢動脈病變，但糖尿病下肢肢端血運差，單純藥物注射等內(nèi)治療法難以取得滿意療效[6-8]。本研究觀察中藥足浴輔助西藥治療2型糖尿病早期LEPAD的臨床療效及對炎癥因子水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月-2016年12月淮安市中醫(yī)院內(nèi)分泌科2型糖尿病早期LEPAD住院患者90例。采用隨機數(shù)字表法分為2組各45例。治療組男26例，女19例；年齡41～78歲，平均年齡（52.75±8.49）歲；糖尿病病程1～5年5例，5～10年28例，10年以上12例；空腹血糖（FBG）為（7.79±1.22）mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）為（7.21±1.31）%。對照組男27例，女18例；年齡42～79歲，平均年齡（52.17±9.02）歲；糖尿病病程1～5年6例，5～10年28例，10年以上11例；FBG為（7.82±1.17）mmol/L，HbA1c為（7.19±1.26）%。2組患者性別、年齡、糖尿病病程、血糖比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)淮安市中醫(yī)院倫理委員會批準（2013-10）。

1.2 西醫(yī)診斷標準

采用1999年WHO糖尿病診斷標準[2]。①有糖尿病癥狀，任何時間靜脈血糖≥11.1 mmol/L；②FBG≥7.0 mmol/L；③OGTT試驗餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。符合其中1項，隨后復(fù)測亦達標即可診斷。LEPAD診斷[1]：選擇雙側(cè)肢體中踝肱指數(shù)（ABI）較低者進行評價，ABI≤0.9即可診斷。

1.3 中醫(yī)辨證標準

參照《糖尿病中醫(yī)防治指南》[9]、《實用中醫(yī)周圍血管病學(xué)》[10]制定氣虛血瘀、寒凝脈絡(luò)證辨證標準。主癥：下肢無力（間歇性跛行）、疼痛（靜息痛）、肢體麻木、肢端發(fā)涼，夜間尤甚；次癥：倦怠乏力、氣短懶言、患肢皮膚干燥無澤、皮膚青紫發(fā)紺或肢端有瘀斑，無紅腫潰爛；舌脈：舌淡黯或有瘀點、苔白潤，脈細澀。凡符合上述主癥2項，或主癥1項、次癥2項，參考舌脈，即可診斷。

1.4 納入標準

①年齡40～80歲，性別不限；②符合上述西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準者；③Wagner分級均為0級；④所有患者及家屬對本研究知情，自愿簽署知情同意書。

1.5 排除標準

①急慢性感染、糖尿病酮癥、高滲性昏迷、半年內(nèi)手術(shù)或創(chuàng)傷；②合并惡性腫瘤、腦血管疾病、急性心肌梗死、免疫系統(tǒng)疾病、缺氧、血液系統(tǒng)疾病及嚴重肝、腎疾??；③妊娠期或哺乳期婦女；④神志不清或精神障礙不能配合；⑤對足浴方成分過敏。

1.6 治療方法

2組均予基礎(chǔ)治療：糖尿病健康教育，控制飲食、適當(dāng)運動，控制血壓、血脂、血糖，營養(yǎng)神經(jīng)，擴張血管，改善微循環(huán)。治療組在基礎(chǔ)治療上予中藥足浴。藥物組成：桂枝、制附片各50 g，丹參、忍冬藤、生黃芪各100 g，乳香24 g，沒藥24 g?；窗彩兄嗅t(yī)院中藥房統(tǒng)一煎煮。以水7 L，文火煮沸后再煎20 min，取汁，藥汁與溫水按1︰4混和，加入足浴木桶（桶高60 cm，具有熏蒸恒溫功能，型號AY6016，香港奧雅健身器材公司），先熏后浸泡，藥液溫度保持35～40 ℃，浸泡踝關(guān)節(jié)上30 cm，近膝關(guān)節(jié)[11]。每次30 min，每日1次。2組均連續(xù)治療12周。

1.7 觀察指標

1.7.1 中醫(yī)證候積分

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[12]，于治療前后按癥狀無、輕、中、重分為4級。主癥分別計0、2、4、6分，次癥分別計0、1、2、3分。舌脈不計分?？偡?～48分，分值越低表示癥狀越輕。

1.7.2 最大無痛行走距離

治療前后記錄患者最大無痛行走距離，即按自身正常步速（60～70 m/min）平地行走時最大無痛行走距離。

1.7.3 足趾皮膚溫度

采用紅外溫度測定儀檢測2組治療前后足趾皮膚溫度。檢測患者雙側(cè)足趾皮膚溫度，以溫度值低者為準。共測試3次，取平均值。

1.7.4 踝肱指數(shù)

采用英國亨得利公司四肢多普勒血流圖探測儀（MD200）于治療前后測定ABI。檢查前患者休息5～10 min，室溫下取放松仰臥位，分別置充氣袖帶于雙上臂，一般先右后左，用多普勒探頭于肘部肱動脈處獲取最早信號，測得雙側(cè)肱動脈收縮壓（BSBP），取最低值；再置相同袖帶于雙側(cè)踝部，先右后左，用多普勒探頭足背動脈（足背動脈聽不到時選擇脛后動脈）處獲取最早信號，測得雙側(cè)踝動脈收縮壓（ASBP），ABI=ASBP÷BSBP。取雙側(cè)ABI值中較低者為準，共測試3次，取平均值。所有檢測均由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的檢測人員進行檢測。

1.7.5 下肢動脈超聲

采用日本ALOKA SSD-a10彩色脈沖多普勒診斷儀，由專人于治療前后分別檢測患者股動脈、腘動脈、足背動脈等血管內(nèi)徑、血流量情況。

1.7.6 炎癥因子

分別于治療前和治療后次日清晨空腹（禁食12 h以上）測血壓，抽靜脈血4 mL置于含有抗凝劑乙二胺四乙酸二鈉和含有分離膠的抽血管中，2 h內(nèi)3000 r/min離心5 min，分離血清，-20 ℃凍存。采用血細胞分析儀自動分析血常規(guī)，采用全自動生化分析儀檢測血糖及肝、腎功能；采用美國Bio-Rad公司DiaSTAT糖化血紅蛋白分析儀檢測HbA1c；ELISA檢測血清脂聯(lián)素、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）含量，試劑盒購自武漢華美生物工程有限公司（CSB-E13400h、CSB-E04638h、CSB- E0474h）。所有標本分2批測定，批內(nèi)差異<8%，批間差異<10%，均嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.7.7 安全性指標

治療前后檢測血常規(guī)，肝、腎功能。治療中每日觀察臨床癥狀、血壓和皮疹。

1.8 療效標準

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[12]制定療效標準。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均明顯改善，中醫(yī)證候積分減少≥70%；有效：臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，30%≤中醫(yī)證候積分減少率<70%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，中醫(yī)證候積分減少<30%。證候積分減少率（%）=（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分×100%?？傆行剩?）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料以 —x±s表示，采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料比較采用卡方檢驗，有序分類資料采用秩和檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較

與本組治療前比較，2組治療后中醫(yī)證候積分顯著降低（P<0.05）。治療組治療后中醫(yī)證候積分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.066，P<0.05）。見表1。

2.2 2組臨床療效比較

治療組總有效率82.22%（37/45），對照組為68.89%（31/45），治療組明顯優(yōu)于對照組（Z=-2.099，P=0.036）。見表2。

2.3 2組治療前后最大無痛行走距離和足趾皮膚溫度比較

與本組治療前比較，2組治療后最大無痛行走距離、足趾皮膚溫度均顯著提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療組治療后最大無痛行走距離、足趾皮膚溫度顯著高于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 2組治療前后炎癥因子水平比較

與本組治療前比較，2組治療后血清脂聯(lián)素明顯升高，IL-6、TNF-α明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療后治療組血清脂聯(lián)素顯著高于對照組，血清IL-6、TNF-α顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 2組治療前后下肢動脈情況比較

與本組治療前比較，2組治療后股動脈、腘動脈、足背動脈血管管徑、血流量顯著增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療組治療后股動脈、腘動脈、足背動脈的管徑、血流量均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.6 2組治療前后踝肱指數(shù)、血壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白比較

與本組治療前比較，2組治療后ABI、BP、FBG、HbA1c均較治療前顯著改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療組治療后ABI水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后2組BP、FBG、HbA1c比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表6。

2.7 安全性評價

2組治療前后血常規(guī)及肝、腎功能均無異常變化。僅治療組局部皮膚皮疹伴不適1例。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

LEPAD屬中醫(yī)學(xué)“消渴”“脈痹”“脫疽”等范疇。消渴以陰虛為本，燥熱為標，內(nèi)熱傷陰，進而耗氣，形成氣陰兩虛之證。氣血津液輸布運化障礙的病理產(chǎn)物水濕、瘀血、痰濁相互交阻，停于體內(nèi)，久病入絡(luò)，痰熱郁瘀互結(jié)，肢體絡(luò)脈瘀阻，氣血不能布達于四肢，導(dǎo)致血瘀脈絡(luò)和濕熱困脾證候，肢體疼痛、麻木、行走無力而跛行。故血瘀是貫穿糖尿病下肢動脈病變發(fā)病始終的重要病機，早期以寒凝血瘀證多見，證見下肢無力、麻木、發(fā)涼，呈持久性靜止痛，夜間尤甚，患肢皮膚干燥無澤、青紫或肢端有瘀斑。臨床多采用溫經(jīng)散寒、活血通脈法治療。

局部外敷或外浴等中藥療法是一種重要的外治療法。通過中藥經(jīng)皮吸收和物理溫?zé)岽碳さ碾p重作用，刺激周圍皮膚的血管擴張、血流加速，以調(diào)理腠理、暢通血脈、調(diào)理臟腑，從而改善循環(huán)和周圍血管內(nèi)皮的功能，使藥力直達病所，更為有效地改善患肢血液循環(huán)。本研究針對糖尿病LEPAD早期寒凝脈絡(luò)、氣虛血瘀病機，使用中藥足浴以溫經(jīng)散寒、活血通絡(luò)。方中桂枝、制附片溫補脾腎、散寒止痛，丹參活血化瘀，忍冬藤祛風(fēng)通絡(luò)，黃芪補氣通絡(luò)，乳香、沒藥活血散瘀、行氣舒筋。結(jié)果表明，與對照組比較，在改善中醫(yī)證候、提高總有效率、增加最大無痛行走距離、提升足趾皮膚溫度、提高ABI、改善下肢動脈血管管徑及血流量等方面優(yōu)勢明顯且無明顯不良反應(yīng)。研究表明，中藥足浴輔助治療可以提高糖尿病早期LEPAD的療效，且操作簡單，無明顯不良反應(yīng)，易被患者所接受。

國內(nèi)多見使用中藥外治改善肢周圍動脈病變的研究，但較少探討其作用機制[11，13]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認為，LEPAD與代謝障礙、微循環(huán)供血不足、氧化應(yīng)激、免疫及炎癥反應(yīng)等多種機制有關(guān)，而血管炎癥反應(yīng)是多種機制中的主要環(huán)節(jié)，其中低水平血清脂聯(lián)素與高水平TNF-α、IL-6共同導(dǎo)致炎性級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)單核細胞表達趨化因子，使各種炎癥細胞尤其是單核/巨噬細胞及T細胞聚集到病變部位，最終促進糖尿病周圍動脈病變的發(fā)生發(fā)展[1-5，14]。研究表明，糖尿病LEPAD等并發(fā)癥患者血清TNF-α、IL-6水平升高及脂聯(lián)素水平降低與心腦血管事件發(fā)生密切關(guān)聯(lián)[15-17]。糖尿病患者低血清脂聯(lián)素水平與動脈粥樣硬化程度相關(guān)，是一個獨立的大血管疾病死亡率預(yù)測因子[18]。本研究中，經(jīng)中藥足浴輔助治療后，雖然BP、FBG及HbA1c的變化與對照組比較無顯著差異，但炎癥因子血清IL-6、TNF-α水平降低較對照組顯著，血清脂聯(lián)素水平也顯著升高。該結(jié)果提示，降低升高的血清炎癥因子IL-6、TNF-α水平，升高低下的血清脂聯(lián)素水平，進而阻斷或減輕炎性級聯(lián)反應(yīng)可能是中藥足浴輔助治療提高糖尿病LEPAD療效的機制之一，具體機制有待進一步探討。

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（收稿日期：2017-09-12）

（修回日期：2017-10-10；編輯：季巍?。?/p>