中藥馬錢(qián)子減毒增效方法研究進(jìn)展*

★ 陳謝謝　劉麗麗　朱衛(wèi)豐　陳麗華*管詠梅（江西中醫(yī)藥大學(xué)/現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 南昌 330004）

馬錢(qián)子為馬錢(qián)科植物馬錢(qián)子（Strychonsnux Vomca L.）的干燥成熟種子，味苦性溫，有大毒，歸肝、脾經(jīng)，可通絡(luò)止痛、散結(jié)消腫。生物堿類被認(rèn)為是馬錢(qián)子中主要的活性成分［1-3］，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤、抑菌及防血栓等作用，臨床主要用于治療神經(jīng)性疾病、腫瘤疾病、陽(yáng)痿等，對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效尤為顯著，但其劇毒的特性又嚴(yán)重影響其在臨床上的應(yīng)用，所謂“毒藥猛劑善起沉疴”。馬錢(qián)子的治療量為0.3～0.6g，士的寧是其中含量最高且毒性最大的生物堿，正常成人口服5～10mg即會(huì)導(dǎo)致中毒現(xiàn)象，超過(guò)30mg可致死亡，中毒血藥濃度為1～2mg/L；馬錢(qián)子堿含量?jī)H次于士的寧，毒性也相對(duì)較低，口服馬錢(qián)子堿中毒量為15～100mg（平均50mg），中毒劑量馬錢(qián)子會(huì)引起高血壓和腎功能衰竭，且其毒性主要體現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)以及局部刺激的毒性［4-8］。近年來(lái)，為保證馬錢(qián)子安全性，充分發(fā)揮藥效，減毒增效研究成為熱點(diǎn)，為此筆者以“馬錢(qián)子”“增效”“減毒”“Semen Strychni”“toxicity attenuation and efficacy reservation”為關(guān)鍵詞，組合查閱1994年1月—2017年6月在PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)馬錢(qián)子增效減毒研究的文獻(xiàn)報(bào)道。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)154篇，其中有效文獻(xiàn)53篇?，F(xiàn)將馬錢(qián)子減毒增效的方式和方法進(jìn)行綜述，以期為馬錢(qián)子減毒增效提供新思路，促進(jìn)其合理應(yīng)用，使馬錢(qián)子在臨床應(yīng)用中發(fā)揮獨(dú)特療效的同時(shí)保證其安全性。

1　炮制

馬錢(qián)子堿和士的寧既是馬錢(qián)子的生物活性成分同時(shí)也是最主要的毒性成分，通過(guò)合理的炮制方法可降低其的毒性，為分析炮制前后成分及藥效炮制規(guī)律。經(jīng)筆者整理文獻(xiàn)［9-15］，不同炮制方法對(duì)馬錢(qián)子生物堿成分和毒性藥效的影響見(jiàn)表1。

由表1發(fā)現(xiàn)，與生品相比，不同炮制方法對(duì)馬錢(qián)子中馬錢(qián)子堿和士的寧含量的影響均較明顯，其中奶制法與甘草制炮制后兩種生物堿含量與生品比較具有顯著性差異；此外，生物發(fā)酵技術(shù)既能保護(hù)中藥活性成分免遭破壞，又通過(guò)對(duì)中藥毒性成分結(jié)構(gòu)修飾以產(chǎn)生新成分，為馬錢(qián)子的降毒持效提供一條新途徑。

另外，相關(guān)研究［16-17］表明馬錢(qián)子經(jīng)炮制后增加了馬錢(qián)子堿氮氧化物和士的寧氮氧化物的含量，而且這些生物堿毒性遠(yuǎn)低于馬錢(qián)子堿和士的寧，且具有較好的生物活性。馬錢(qián)子堿氮氧化物（BNO，LD50=776.7mg/kg，治療指數(shù)約為12）遠(yuǎn)大于馬錢(qián)子堿（LD50= 50.1mg/kg，治療指數(shù)約為2），說(shuō)明BNO在臨床應(yīng)用中將具有更高的安全性和更寬的治療窗［18-19］；靜脈注射途徑給藥時(shí)，馬錢(qián)子堿氮氧化物和馬錢(qián)子堿在大鼠體內(nèi)的消除半衰期分別約為5.7h和1.33h，提示BNO具有更持久的藥效和更長(zhǎng)的給藥間隔［20-22］。以上數(shù)據(jù)表明BNO在毒性和藥性方面要優(yōu)于馬錢(qián)子堿，具有很好的研發(fā)前景。Yin W［18］還觀察馬錢(qián)子堿及其氮氧化物的鎮(zhèn)痛抗炎作用，結(jié)果顯示氮氧化物比錢(qián)子堿的鎮(zhèn)痛抗炎作用更明顯，驗(yàn)證了炮制增效減毒。

表1　不同炮制方法對(duì)馬錢(qián)子生物堿成分和毒性藥效的影響

2　配伍

中藥復(fù)方配伍是中醫(yī)辨證論治理論精髓的具體體現(xiàn)，是中醫(yī)用藥的主要形式，配伍的重要意義是“增效減毒”。課題組前期將現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)學(xué)與中醫(yī)傳統(tǒng)文獻(xiàn)學(xué)相結(jié)合，建立含馬錢(qián)子中藥的方劑數(shù)據(jù)庫(kù)，采用頻數(shù)分析、聚類分析及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析對(duì)藥物的劑型、配伍規(guī)律、功能主治等進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，發(fā)現(xiàn)與馬錢(qián)子高頻次配伍的中藥為甘草、川芎、肉桂、桂枝、白芍、生地黃、地龍、蘇木、白術(shù)，多種數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)相結(jié)合能更客觀和全面地反映藥物配伍規(guī)律，或許對(duì)于馬錢(qián)子的增效減毒研究注入新的動(dòng)力，提供新的方向。經(jīng)筆者整理文獻(xiàn)［23-35］，常與馬錢(qián)子配伍的中藥見(jiàn)表2。

表2　常與馬錢(qián)子配伍的中藥

近年來(lái)關(guān)于中西醫(yī)結(jié)合治療在臨床中呈現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)的報(bào)道逐漸增多，如為保證安全用藥，臨床多用甲氨蝶呤（MTX）聯(lián)合痹祺膠囊（BQC，以馬錢(qián)子為主藥組成的復(fù)方制劑，由制馬錢(qián)子粉、地龍、黨參、茯苓、白術(shù)、甘草、川芎、丹參、三七、牛膝組成）治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，MTX促進(jìn)馬錢(qián)子堿的吸收并延長(zhǎng)其消除半衰期，使馬錢(qián)子堿能持續(xù)作用在機(jī)體中以提高療效，與文獻(xiàn)［36-37］報(bào)道中MTX與BQC合用可以增強(qiáng)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床治療效果相統(tǒng)一，從臨床藥學(xué)方面為增強(qiáng)療效提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)；此外，兩者聯(lián)合使用無(wú)明顯不良反應(yīng)，用藥安全可靠。有學(xué)者研究骨肽聯(lián)合復(fù)方馬錢(qián)子散治療腰椎間盤(pán)突出癥的臨床效果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用能明顯提高療效，無(wú)明顯不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用［38］。

3　改變劑型及給藥方式

2015年版《中國(guó)藥典》（一部）［39］收載的含馬錢(qián)子方劑包含大部分的傳統(tǒng)劑型，如口服給藥以片劑、丸劑及膠囊劑為主，外用給藥以膏劑為主，并未涉及注射劑、緩控釋制劑等現(xiàn)代劑型。隨著制劑技術(shù)的不斷發(fā)展，出現(xiàn)了脂質(zhì)體、納米粒、凝膠劑、微乳、貼劑等新劑型，新劑型的研發(fā)與應(yīng)用旨在一定程度上可減小馬錢(qián)子的毒性、增強(qiáng)療效、擴(kuò)大其臨床應(yīng)用。經(jīng)筆者整理文獻(xiàn)［40-53］，新劑型及其特點(diǎn)見(jiàn)表3。

表3　新劑型及其特點(diǎn)

4　對(duì)馬錢(qián)子合理使用的安全性思考

馬錢(qián)子被廣泛用于臨床治療，尤其是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療，但馬錢(qián)子的臨床應(yīng)用卻始終受到其毒副作用限制。據(jù)此，為確保其安全用藥提出以下幾點(diǎn)研究思路。

4.1深入馬錢(qián)子單一化合物的研究 目前，對(duì)馬錢(qián)子化學(xué)成分研究較多以馬錢(qián)子堿和士的寧生物堿的研究為主，對(duì)馬錢(qián)子非生物堿成分及相關(guān)衍生物的研究不夠深入；應(yīng)從離子通道、分子水平及受體水平了解各個(gè)成分的毒理、藥理及其相互作用機(jī)制，盡量保留有效成分，去除或降低毒性成分。對(duì)既是有毒成分又是有效成分的物質(zhì)，控制組分范圍、組分間比例，降低毒性確保最佳藥效；關(guān)于馬錢(qián)子體內(nèi)、體外的代謝研究比較少，加強(qiáng)對(duì)其代謝物的結(jié)構(gòu)、代謝途徑及藥理作用的深入研究，對(duì)馬錢(qián)子的臨床合理使用具有重要意義。

4.2炮制與配伍研究 馬錢(qián)子炮制后生物堿的減少與毒性的降低不存在平行關(guān)系，須加強(qiáng)對(duì)馬錢(qián)子的規(guī)范炮制研究。此外，近些年來(lái)研究者們發(fā)現(xiàn)大劑量的甘草、川芎、肉桂、桂枝、白芍、生地黃等藥物可減小馬錢(qián)子的毒性，同時(shí)增加療效。但這些研究大多集中在配伍前后化學(xué)成分的變化上，未能深入闡明增效減毒機(jī)制；在中醫(yī)理論指導(dǎo)下的研究較少，部分臨床配伍應(yīng)用缺乏理論支撐；且復(fù)方中不同功效藥物在其中承擔(dān)的任務(wù)與其增效減毒強(qiáng)弱的關(guān)系尚有待進(jìn)一步研究。

4.3新劑型及給藥方式的研究 目前馬錢(qián)子新劑型的報(bào)道主要集中在經(jīng)皮給藥的開(kāi)發(fā)，在一定程度上可減少原藥物的不良反應(yīng)、增強(qiáng)療效，擴(kuò)大馬錢(qián)子的臨床應(yīng)用，但正真實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的新劑型較少，主要處于初級(jí)階段。合理運(yùn)用藥劑學(xué)新技術(shù)與新劑型，開(kāi)發(fā)低毒、高效的含馬錢(qián)子制劑將是下一步研究的重要方向。

5　展望

馬錢(qián)子是迄今為止治療風(fēng)濕頑痹、麻木癱瘓、癰疽瘡毒等療效確切的一味中藥，而馬錢(qián)子主要有效成分又是導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)損害的主要原因。系統(tǒng)地認(rèn)識(shí)馬錢(qián)子各種有效成分的特點(diǎn)，才能有效地使用馬錢(qián)子制劑，提高其治療效果，減少其不良反應(yīng)。臨床研究表明，通過(guò)規(guī)范炮制、適宜的中藥配伍、合理地改變劑型及給藥途徑有望減少馬錢(qián)子制劑的不良反應(yīng)，增強(qiáng)其療效。目前，盡管在增效減毒方式上出現(xiàn)多樣化，但是各種方式的增效減毒機(jī)制都有待進(jìn)一步的探究，減毒后的藥效評(píng)價(jià)也有待考證。相信隨著科技的進(jìn)步和研究的深入，將給馬錢(qián)子的減毒增效帶來(lái)新的思路。