400例哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致藥品不良反應(yīng)

胡梅園

(浙江省縉云縣中醫(yī)醫(yī)院西藥房，浙江 縉云　321400)

哌拉西林鈉他唑巴坦鈉是主要由半合成的廣譜青霉素哌拉西林鈉和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦鈉2種藥品制成的復(fù)方制劑，主要用于治療對(duì)哌拉西林耐藥的產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌所致感染，具有殺菌能力強(qiáng)、抗菌能力廣泛和對(duì)β-內(nèi)酰胺酶強(qiáng)效抑制等特點(diǎn)[1-2]。隨著哌拉西林鈉他唑巴坦鈉在臨床上的廣泛使用，其發(fā)生藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)的報(bào)道越來(lái)越多，嚴(yán)重影響了患者的健康，增加了醫(yī)療費(fèi)用。更好地了解ADR發(fā)生的特點(diǎn)和規(guī)律，對(duì)臨床用藥非常重要[3]。現(xiàn)回顧性分析浙江省縉云縣中醫(yī)醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致ADR病例，報(bào)告如下。

1　資料與方法

調(diào)取2015年2月至2018年1月我院哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(華北制藥股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20073378)的使用數(shù)據(jù)，共10 000例患者使用了該藥，其中年齡>60歲者3 020例(占30.20%)，男性患者6 874例，女性患者3 126例；哌拉西林鈉他唑巴坦鈉引發(fā)ADR共400例(ADR發(fā)生率為4.00%)，對(duì)患者性別、年齡、原發(fā)疾病、過(guò)敏史、用藥情況、ADR發(fā)生時(shí)間、ADR類型及臨床表現(xiàn)、處理措施及轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2　結(jié)果

2.1　發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布

400例使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉發(fā)生ADR的患者中，男性216例(占54.00%)，女性184例(占46.00%)；<18歲者153例(占38.25%)；18～60歲者70例(占17.50%)；>60歲者177例(占44.25%)。

2.2　發(fā)生ADR患者的原發(fā)疾病分布

我院是一家縣級(jí)惠民中醫(yī)院，患者以中老年人居多。400例使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉發(fā)生ADR的患者中，原發(fā)病診斷為慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎急性發(fā)作等呼吸系統(tǒng)慢性病的患者共200例，占2.00%；腹腔感染患者126例，占31.50%；惡性腫瘤患者46例，占11.50%；腦膜炎患者15例，占3.75%；腎盂腎炎患者10例，占2.50%；尿路感染患者3例，占0.75%。

2.3　發(fā)生ADR患者的過(guò)敏史及皮膚過(guò)敏試驗(yàn)情況

400例使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉發(fā)生ADR的患者中，記載為過(guò)敏史不詳?shù)挠?05例(占76.25%)，記載為無(wú)藥物過(guò)敏史的有95例(占23.75%)。

2.4　發(fā)生ADR患者使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的情況

400例使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉發(fā)生ADR的患者均為正常給藥劑量；均通過(guò)靜脈滴注方式給藥；均聯(lián)合用藥，其中，210例為在原有治療藥物(如抗精神藥、抗癲癇藥及循環(huán)系統(tǒng)用藥)基礎(chǔ)上加用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉后出現(xiàn)ADR，190例為哌拉西林鈉他唑巴坦鈉與其他藥物(如其他抗菌藥物、調(diào)節(jié)神經(jīng)功能藥物等)同時(shí)使用后出現(xiàn)ADR；停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉后，ADR消失。

2.5　ADR發(fā)生時(shí)間分布

哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致ADR主要發(fā)生于用藥開(kāi)始后10 min～72 h內(nèi)，最快發(fā)生于用藥開(kāi)始后3 min，最慢為用藥72 h后發(fā)生。其中，發(fā)生于用藥后>72 h的ADR有160例(占40.00%)，0.5～72 h內(nèi)200例(占50.00%)，<0.5 h 40例(占10.00%)；嚴(yán)重的過(guò)敏性休克均發(fā)生于用藥后0.5 h內(nèi)。

2.6　ADR類型分布及其臨床表現(xiàn)

哌拉西林鈉他唑巴坦鈉導(dǎo)致的ADR主要為血液系統(tǒng)反應(yīng)、全身性過(guò)敏反應(yīng)和皮膚黏膜過(guò)敏等，見(jiàn)表1。

表1　哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致ADR類型分布及其臨床表現(xiàn)Tab 1　Distribution of types of ADR induced by piperacillin sodium and tazobactam sodium and clinical manifestations

2.7　ADR的處理措施及轉(zhuǎn)歸

所有患者在發(fā)生ADR后均立即停止用藥，然后根據(jù)出現(xiàn)的癥狀進(jìn)行對(duì)癥治療。其中，3例患者發(fā)生了嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)(胸悶、氣急及呼吸困難)，經(jīng)過(guò)搶救后好轉(zhuǎn)并痊愈；其他患者也在停藥并對(duì)癥處理后逐漸好轉(zhuǎn)。

3　討論

3.1　哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致血液系統(tǒng)反應(yīng)

本調(diào)查結(jié)果顯示，使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的大多為60歲以上的慢性病患者。文獻(xiàn)報(bào)道，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉導(dǎo)致的ADR中，最常見(jiàn)的是血液系統(tǒng)反應(yīng)，40例患者在用藥后6 h內(nèi)發(fā)生ADR，160例在用藥12 h后發(fā)生，200例在用藥72 h后發(fā)生，大部分為遲發(fā)型不良反應(yīng)[4]。哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致血液系統(tǒng)反應(yīng)主要表現(xiàn)為紅細(xì)胞和血紅蛋白壓積降低、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和粒細(xì)胞減少癥等[5]。目前，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致血液系統(tǒng)損傷的機(jī)制尚不明確，部分學(xué)者經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)存在以下可能：(1)藥物過(guò)敏，因?yàn)槊坷颊叩纳眢w情況均不一樣，對(duì)某些藥劑過(guò)敏的癥狀都不明確，對(duì)藥物過(guò)敏者，即使常規(guī)用量也會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少癥[6]；(2)藥物是一種半抗原，容易在過(guò)敏者體內(nèi)和白細(xì)胞蛋白結(jié)合形成新的抗原，從而刺激機(jī)體產(chǎn)生白細(xì)胞抗體，使白細(xì)胞溶解或被破壞，導(dǎo)致白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低[7]；(3)藥物中毒，使用藥物可以對(duì)正常的骨髓造血干細(xì)胞、骨髓造血微環(huán)境造成損壞，使白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，導(dǎo)致骨髓抑制，情況嚴(yán)重者會(huì)造成器官感染和出血等情況[8]。對(duì)于使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的患者，必須進(jìn)行定期的血常規(guī)監(jiān)測(cè)，以發(fā)現(xiàn)存在的問(wèn)題，及時(shí)解決。

3.2　哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致過(guò)敏反應(yīng)

本調(diào)查中，過(guò)敏史記載不明確的患者占大多數(shù)，說(shuō)明很多醫(yī)務(wù)人員對(duì)原有過(guò)敏史及其與ADR之間的關(guān)系均不夠重視。12例發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)患者的青霉素皮膚敏感試驗(yàn)結(jié)果均為陰性，但仍發(fā)生了嚴(yán)重的過(guò)敏性反應(yīng)。提示，即使皮膚試驗(yàn)結(jié)果為陰性，也仍有可能發(fā)生嚴(yán)重的ADR。因此，在使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉前，一定要仔細(xì)詢問(wèn)患者的青霉素類、頭孢菌素類抗菌藥物及其他藥物過(guò)敏史，在有搶救設(shè)備的情況下用藥；用藥期間，一定要加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，過(guò)敏性休克多發(fā)生于用藥后20 min內(nèi)，對(duì)患者家屬應(yīng)加強(qiáng)用藥交代，在靜脈滴注藥物過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密觀察患者的基本情況(是否有胸悶、氣急、呼吸困難及大汗淋漓等情況)；一旦患者出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，必須立刻停止用藥，過(guò)敏情況嚴(yán)重者，應(yīng)使用腎上腺素等進(jìn)行急救[9-10]。

3.3　哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致ADR的高發(fā)人群

>60歲老年人使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致ADR的發(fā)生率最高，這應(yīng)該與老年人體質(zhì)下降、合并其他疾病及聯(lián)合用藥有關(guān)，而且老年患者腎臟清除率也較低。本調(diào)查中，8例60歲以上患者發(fā)生了過(guò)敏性體克；4例64歲大葉性肺炎患者發(fā)生了剝脫性皮炎。剝脫性皮炎是一種重癥皮膚疾病，表現(xiàn)為全身皮膚彌漫性紅腫、鱗片狀或葉片狀脫皮，還伴有肝腎損傷和食管破裂等情況，嚴(yán)重者會(huì)因器官衰竭而死亡[9]。因此，老年患者特別是同時(shí)存在多種合并癥的患者使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉時(shí)，一定要注意藥物的劑量和聯(lián)合用藥情況[11]。藥物劑量應(yīng)根據(jù)患者的肌酐清除率來(lái)計(jì)算，老年人的腎功能呈不同程度減退，肌酐水平在正常范圍內(nèi)，不代表肌酐清除率也在正常范圍內(nèi)，故應(yīng)根據(jù)肌酐水平、年齡及體質(zhì)量，按照公式計(jì)算出肌酐清除率，再?zèng)Q定藥物的劑量[12]。同時(shí)，注意聯(lián)合用藥情況，蛋白類藥物也可引起過(guò)敏反應(yīng)，如果聯(lián)合用藥中有氨基酸、脂肪乳類制劑，應(yīng)盡量錯(cuò)開(kāi)用藥時(shí)間，以減少過(guò)敏反應(yīng)，同時(shí)便于準(zhǔn)確判斷是何藥所致過(guò)敏[13]。

總之，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉屬于青霉素類+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑，藥物本身不是致敏原，引起過(guò)敏的原因是生產(chǎn)合成過(guò)程中的雜質(zhì)青霉噻唑等高聚物。青霉噻唑高聚物進(jìn)入體內(nèi)后，與體內(nèi)組織蛋白形成全抗原，引起過(guò)敏反應(yīng)。在藥物的運(yùn)輸、使用過(guò)程中，溫度、光照及金屬離子等因素也會(huì)引起雜質(zhì)增加[4]。醫(yī)院各部門均應(yīng)在減少ADR的發(fā)生方面起到重要作用。藥劑部門應(yīng)采購(gòu)質(zhì)量有保證的廠家的藥品；藥庫(kù)驗(yàn)收人員在驗(yàn)收時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)運(yùn)送到的藥品是否符合儲(chǔ)存溫度，應(yīng)放置于陰涼庫(kù)避光儲(chǔ)存；護(hù)理部門用藥時(shí)，藥物稀釋后應(yīng)馬上使用，藥液現(xiàn)配現(xiàn)用。只有從多方面入手，才能減少ADR的發(fā)生。