柴胡注射液致藥品不良反應(yīng)/藥品不良事件的分析及防治Δ

劉　旭，劉振華，仲　華，呂娟麗

(北京市海淀區(qū)武警總醫(yī)院藥劑科，北京　100039)

柴胡注射液是由傘形科植物柴胡(BupleurumchinenseDC.)或狹葉柴胡(BupleurumscorzonerifoliumWilld.)的干燥根經(jīng)水蒸汽蒸餾制成的滅菌水溶液，是我國(guó)首個(gè)創(chuàng)制成功的中藥注射劑。其主要成分為柴胡皂苷(a、b、c及d 4種)、甾醇，并含有揮發(fā)油(柴胡醇、丁香酚等)、脂肪油(油酸、亞麻油酸、棕櫚酸及硬脂酸等)和多糖等[1]。柴胡注射液具有解熱、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、消炎、抗病毒和增強(qiáng)體液免疫及細(xì)胞免疫的作用，主要用于退熱及流行性感冒的治療，療效確切，在臨床已應(yīng)用60余年[2]。但是近年來，中藥注射劑致藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)的報(bào)道不斷增加，對(duì)我國(guó)中醫(yī)藥的發(fā)展產(chǎn)生了嚴(yán)重的負(fù)面影響。因此，現(xiàn)通過檢索柴胡注射液的相關(guān)臨床研究文獻(xiàn)，了解柴胡注射液發(fā)生ADR/藥品不良事件(adverse drug event，ADE)的可能原因，探討其發(fā)生規(guī)律，以期為柴胡注射液的臨床合理應(yīng)用提供參考。

1　資料與方法

1.1　文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：柴胡注射液導(dǎo)致ADR/ADE的病例報(bào)道(個(gè)案報(bào)道和系列病例報(bào)道)；患者的年齡、性別、種族及原發(fā)病不限；單獨(dú)使用柴胡注射液治療或柴胡注射液與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用皆可。排除標(biāo)準(zhǔn)：基礎(chǔ)研究、研究對(duì)象為動(dòng)物的文獻(xiàn)、綜述、重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)；患者基本信息、藥物用法與用量及ADR/ADE表現(xiàn)等信息不完整的文獻(xiàn)；柴胡注射液與ADR/ADE因果關(guān)系描述不明確的文獻(xiàn)。

1.2　檢索策略

手工檢索中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)及萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為從第1篇關(guān)于柴胡注射液致ADR/ADE的報(bào)道開始(1980年)，截至2017年12月30日。中文檢索詞為“柴胡”“不良反應(yīng)(ADR)”“不良事件(ADE)”“過敏反應(yīng)”及“毒性”。2個(gè)數(shù)據(jù)庫的檢索方法類似，進(jìn)行自由詞組合檢索。

1.3　ADR/ADE評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

ADR/ADE評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)原國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理總局ADR監(jiān)測(cè)中心的指導(dǎo)原則，至少應(yīng)符合以下2條以上：(1)不良反應(yīng)在藥物使用后發(fā)生；(2)符合該種藥物的不良反應(yīng)類型；(3)可以通過患者的病理情況、合并用藥以及并用療法、曾用療法進(jìn)行解釋；(4)減少劑量或者停止用藥后，不良反應(yīng)明顯改善；(5)再次出現(xiàn)同樣的反應(yīng)。參照原國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理總局《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》附則，嚴(yán)重ADR/ADE指有下列情形之一：(1)引起死亡；(2)致畸、致癌或出生缺陷；(3)對(duì)生命有危險(xiǎn)并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘；(4)對(duì)器官功能產(chǎn)生永久損傷；(5)導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)。

1.4　資料提取與分析

采用Excel軟件，提取ADR/ADE涉及的患者性別、年齡及過敏史，柴胡注射液的使用方法，原患疾病，ADR/ADE發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、轉(zhuǎn)歸時(shí)間及臨床表現(xiàn)，基礎(chǔ)或合并治療(柴胡注射液之外的治療措施)，ADR/ADE的發(fā)生與柴胡注射液之間的因果關(guān)系分析及其程度判斷等數(shù)據(jù)，導(dǎo)入SPSS 22.0軟件中進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2　結(jié)果

2.1　文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)上述檢索策略，分別于CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫中檢索到文獻(xiàn)118、122篇；初步篩選后納入文獻(xiàn)113篇；經(jīng)人工查重篩選后，保留77篇；最終納入個(gè)案病例報(bào)道55篇，共64例ADR/ADE病例。

2.2　柴胡注射液致ADR/ADE的嚴(yán)重程度與損害類型

根據(jù)文獻(xiàn)對(duì)臨床表現(xiàn)、輔助檢查及處理結(jié)果的描述，鑒別ADR/ADE的嚴(yán)重程度。64例ADR/ADE病例中，輕型病例38例(占59.38%)，重型病例26例(占40.62%)；其中，死亡病例3例(占總病例數(shù)的4.69%)。重型病例主要表現(xiàn)為過敏性休克(15例)，其他依次為藥疹(9例)，肢體活動(dòng)受限(5例)，急性腎衰竭(4例)，心律失常(3例)，急性低鉀血癥、急性肺水腫及過敏性喉梗阻(各1例)。輕型病例主要表現(xiàn)為虛脫(面色蒼白、虛汗淋漓、頭昏眼花、惡心嘔吐及心跳加快，共25例)，其他依次為藥疹(12例)，暈厥(5例)，全身麻木、行動(dòng)受限(5例)，顏面潮紅(2例)。上述數(shù)據(jù)在統(tǒng)計(jì)時(shí)包含同一病例出現(xiàn)多種ADR/ADE臨床表現(xiàn)而重復(fù)計(jì)數(shù)的情況。

2.3　患者年齡與柴胡注射液致ADR/ADE的關(guān)系

64例ADR/ADE病例均有年齡記載，年齡5個(gè)月至62歲，<10、10～30、>30～60及>60歲等4個(gè)年齡段患者分別為16、26、20及2例，各年齡段重型病例所占比例分別為81.25%、23.08%、30.00%及50.00%，提示重型病例中，兒童及老年患者所占比例高于其他年齡段，見表1。另外，3例死亡病例均為<10歲患兒。這可能是由于青少年特別10歲以下兒童身體正處在生長(zhǎng)發(fā)育的特殊時(shí)期，肝臟、腎臟等的發(fā)育還不完全，腎臟的排泄功能和肝臟的代謝功能較弱，延長(zhǎng)了藥物在體內(nèi)的代謝，故其對(duì)藥物劑量的個(gè)體差異較大，對(duì)藥物的敏感性和耐受性也不同于成年人，更易發(fā)生藥物蓄積，從而發(fā)生ADR/ADE[3]。老年患者往往合并多種疾病，肝腎功能減退，也容易發(fā)生ADR/ADE。因此，臨床應(yīng)重點(diǎn)觀察上述人群用藥時(shí)的反應(yīng)，對(duì)于兒童或嬰幼兒及老年患者使用柴胡注射液的指征也需進(jìn)一步的研究[4]。

表1　發(fā)生ADR/ADE患者的年齡、性別及重型病例分布Tab 1　Distribution of age, sex and severe cases of ADR/ADE patients

2.4　原發(fā)疾病與柴胡注射液致ADR/ADE的關(guān)系

64例ADR/ADE病例均記載了原發(fā)病或原發(fā)病的臨床表現(xiàn)，診斷為上呼吸道感染者30例(占46.88%)；發(fā)熱28例(占43.75%)，其中包括發(fā)熱昏迷1例、發(fā)熱伴咳嗽3例、發(fā)熱伴口唇皰疹1例、發(fā)熱身痛2例、發(fā)熱頭痛7例及發(fā)熱咽痛5例；急性扁桃體炎3例(占4.69%)；急性胃腸炎、肺炎及急性早幼粒白血病引起的發(fā)熱各1例(各占1.56%)。未發(fā)現(xiàn)明顯不對(duì)癥的病例，故無法判斷ADR/ADE是否為辨證不當(dāng)。

2.5　既往過敏史與柴胡注射液致ADR/ADE的關(guān)系

64例ADR/ADE病例中，僅17例提及患者的過敏史(過敏史陽性13例，過敏史陰性4例)。13例過敏史陽性的患者中，對(duì)柴胡過敏者3例，對(duì)其他藥物過敏者8例(8例患者均對(duì)青霉素過敏，其中2例患者同時(shí)對(duì)磺胺類藥物過敏，1例患者同時(shí)對(duì)鏈霉素過敏，1例患者對(duì)青霉素、磺胺類藥物及頭孢菌素類藥物均過敏)，對(duì)食物(香菇、蝦)過敏者1例，多源性過敏體質(zhì)者1例。13例過敏史陽性的患者中，發(fā)展為重型病例者2例(占15.38%)；3例對(duì)柴胡過敏的患者中，發(fā)展為重型病例者1例(占33.33%；8例對(duì)其他藥物過敏的患者中，發(fā)展為重型病例者1例(占12.50%)；多源性過敏體質(zhì)及對(duì)食物過敏者中無發(fā)展為重型病例者。上述結(jié)果很可能與樣本納入數(shù)量不夠多、研究范圍不夠大有關(guān)。柴胡注射液的藥品說明書明確規(guī)定，有柴胡過敏史者禁用，有其他藥物過敏史慎用。因此，建議臨床醫(yī)師在使用該藥時(shí)仍需要詳細(xì)詢問患者的過敏史、既往用藥史，最好在用藥前進(jìn)行柴胡注射液過敏試驗(yàn)。

2.6　柴胡注射液致ADR/ADE發(fā)生時(shí)間與嚴(yán)重程度的關(guān)系

64例ADR/ADE病例中，大部分發(fā)生于注射后30 min內(nèi)(54例，占84.38%)；注射后1～5 min內(nèi)發(fā)生的病例數(shù)最多，為30例(占46.88%)；最快為注射過程中發(fā)生(5例)，最慢為注射后12 h發(fā)生(1例)；重型病例中，注射后30 min發(fā)生者占76.92%(20/26)，見表2。因此，建議臨床在患者肌內(nèi)注射柴胡注射液后，必須觀察30 min，隨時(shí)做好搶救的準(zhǔn)備。

表2　ADR/ADE發(fā)生時(shí)間與其嚴(yán)重程度的關(guān)系Tab 2　Correlation between appearance time and severity of ADR/ADE

2.7　柴胡注射液使用方法與ADR/ADE嚴(yán)重程度的關(guān)系

2.7.1柴胡注射液使用劑量與ADR/ADE嚴(yán)重程度的關(guān)系：柴胡注射液的藥品說明書明確規(guī)定，其用量為2～4 ml，兒童減量。64例ADR/ADE病例均記載了柴胡注射液的使用劑量，其中3例為違背藥品說明書的規(guī)定大劑量使用而發(fā)生嚴(yán)重的ADR/ADE，并且均為靜脈用藥，見表3。然而，目前的證據(jù)并不足以證明柴胡注射液的超劑量使用與ADR/ADE嚴(yán)重程度的關(guān)系，因?yàn)椴糠质褂贸Ｒ?guī)劑量者也發(fā)生了嚴(yán)重的ADR/ADE。但是，為了避免嚴(yán)重的ADR/ADE的發(fā)生，臨床醫(yī)師務(wù)必嚴(yán)格按照藥品說明書的規(guī)定規(guī)范用藥。

表3　柴胡注射液使用量與ADR/ADE嚴(yán)重程度的關(guān)系Tab 3　Correlation between dosage of Chaihu injection and severity of ADR/ADE

2.7.2柴胡注射液給藥方式與ADR/ADE嚴(yán)重程度的關(guān)系：64例ADR/ADE病例中，僅4例(占6.25%)給藥方式為靜脈滴注，其余均為肌內(nèi)注射，見表4。《中華人民共和國(guó)藥典》(2015年版)中明確規(guī)定，柴胡注射液僅肌內(nèi)注射，嚴(yán)禁靜脈滴注。上述靜脈滴注給藥的4例患者均發(fā)生了嚴(yán)重的ADR/ADE，其中3例死亡。

2.8　聯(lián)合用藥與柴胡注射液致ADR/ADE嚴(yán)重程度的關(guān)系

64例ADR/ADE病例中，聯(lián)合用藥30例(占46.88%)，合用的藥物主要為解熱鎮(zhèn)痛藥(如對(duì)乙酰氨基酚、安痛定)，其次為抗菌藥物(如青霉素、慶大霉素)、部分抗病毒藥(如利巴韋林、鹽酸嗎啉胍)及其他類藥物(如板藍(lán)根注射液、感冒清熱顆粒)等。二聯(lián)用藥24例，重癥病例占45.83%(11例)；三聯(lián)用藥6例，重癥病例占50.00%(3例)。柴胡注射液的成分相

表4　柴胡注射液給藥方式與ADR/ADE嚴(yán)重程度的關(guān)系Tab 4　Correlation between route of administration and severity of ADR/ADE

對(duì)復(fù)雜，其本身含有未知成分，在制備過程中需要添加輔助劑，且穩(wěn)定性差，當(dāng)其與其他藥物混合后，有可能發(fā)生變色、渾濁等理化性質(zhì)的改變，混合的藥物越多越有可能影響溶液pH的變化，從而發(fā)生凝集反應(yīng)和沉淀，形成不溶性微粒，極易在注射后堵塞血管，造成組織的缺血缺氧[5]。因此，建議臨床在使用柴胡注射液的過程中盡量避免與其他藥物混合使用。

3　結(jié)論

柴胡注射液是一種有效的解熱鎮(zhèn)痛藥，多用于治療上呼吸道感染所致的發(fā)熱，且常用于肺炎、支氣管炎等疾病所致發(fā)熱癥狀的治療，療效良好；同時(shí)，可用于尖銳濕疣、銀屑病及流行性腮腺炎等疾病的治療[6]。隨著柴胡注射液在臨床上的應(yīng)用增加，其導(dǎo)致的ADR/ADE也相應(yīng)增多，其中嚴(yán)重的過敏反應(yīng)可引起休克，甚至可危及患者生命。因此，本研究通過對(duì)柴胡注射液致ADR/ADE的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，重點(diǎn)關(guān)注了重癥病例，期望能為臨床對(duì)該藥的正確應(yīng)用、ADR/ADE的正確預(yù)防及及時(shí)救治提供更多的數(shù)據(jù)支持和建議。

建立柴胡注射液的臨床應(yīng)用操作規(guī)范：(1)柴胡注射液致ADR/ADE的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，但大部分仍表現(xiàn)為虛脫、藥疹及暈厥等癥狀，臨床中藥師應(yīng)通過講座、藥訊等方式，向醫(yī)師、患者宣傳柴胡注射液的安全性及ADR/ADE發(fā)生的特點(diǎn)及預(yù)防方法[7]。(2)柴胡注射液致ADR/ADE對(duì)患者的性別無選擇性，對(duì)患者的年齡有一定的選擇性。因此，臨床應(yīng)重點(diǎn)觀察嬰幼兒及老年患者等特殊人群在應(yīng)用該藥時(shí)的反應(yīng)。(3)柴胡注射液性升散，用于風(fēng)熱感冒，但易耗氣傷陰，表虛汗出、陰虛陽盛者應(yīng)忌用或慎用[8]。醫(yī)院應(yīng)加強(qiáng)對(duì)中醫(yī)藥辨證論治的監(jiān)督力度，做好中藥注射劑的處方點(diǎn)評(píng)工作，促進(jìn)臨床醫(yī)師正確、嚴(yán)格地辨證用藥[9]。(4)有明確柴胡注射液過敏史的患者禁用，有其他藥物過敏史者慎用。建議醫(yī)師在使用該藥前詳細(xì)詢問患者過敏史及用藥史，有條件者可先行過敏試驗(yàn)。(5)柴胡注射液致ADR/ADE多為速發(fā)型，大多發(fā)生于用藥后30 min內(nèi)。這需要臨床工作者在此時(shí)間內(nèi)密切關(guān)注患者的臨床反應(yīng)，以便早發(fā)現(xiàn)、早處理。另外，部分ADR/ADE有一定的潛伏期(>12 h)，提示醫(yī)務(wù)人員對(duì)非首次用藥的患者也需要認(rèn)真觀察。(6)注意給藥方式及給藥劑量，只允許使用肌內(nèi)注射的方式，給藥劑量應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說明書的規(guī)定(2～4 ml，兒童減量)。隨意增大給藥劑量，只能增加ADR/ADE的發(fā)生概率，對(duì)患者造成不必要的傷害。(7)柴胡注射液作為中藥注射劑，具有成分復(fù)雜及雜質(zhì)的不可限量的特性，這一特性本身就會(huì)增加ADR/ADE的發(fā)生概率。在臨床上，醫(yī)務(wù)人員常將柴胡注射液與其他西藥或中藥注射液混合使用，由于改變了藥物的酸堿性，極易引起藥物的凝集與沉淀，給患者帶來不良后果。應(yīng)避免柴胡注射液與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用，如果必須聯(lián)合用藥，也應(yīng)注意不要混合使用，應(yīng)在不同藥物之間使用0.9%氯化鈉注射液沖洗輸液器，盡量減少藥物的直接接觸混合[10-11]。仍需制定嚴(yán)格的中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，運(yùn)用現(xiàn)代科技提高中藥注射劑的質(zhì)量是減少ADR/ADE的重要舉措[12]。(8)ADR/ADE的應(yīng)對(duì)措施。大部分患者發(fā)生的ADR/ADE為神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)反應(yīng)及皮膚過敏癥狀，少數(shù)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏性休克癥狀。當(dāng)患者發(fā)生ADR/ADE后，首先應(yīng)立即停藥，讓患者平臥，立即給予吸氧和補(bǔ)液，及時(shí)應(yīng)用地塞米松及非那根等抗過敏藥；對(duì)于重癥病例，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的生命體征，可使用異丙嗪、鹽酸腎上腺素治療[13-14]。