白細胞介素2聯(lián)合恩替卡韋初始治療重癥慢性乙型肝炎的療效觀察Δ

胡勇平，駱曉霞，李園英，黃曉寧，謝勇輝，孔小清

(1.江西省石城縣人民醫(yī)院藥劑科，江西 石城342700； 2.江西省石城縣人民醫(yī)院感染科，江西 石城　342700； 3.江西省石城縣人民醫(yī)院護理部，江西 石城342700)

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染在世界范圍內(nèi)流行，我國現(xiàn)有慢性HBV感染者約9 300萬人，其中慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者約2 000萬例[1]。恩替卡韋是當前CHB患者抗病毒治療的一線藥物之一[2]，可明顯改善CHB肝組織炎癥和纖維化程度[3]。白細胞介素2(IL-2)、白細胞介素6(IL-6)與T細胞亞群的變化能反映機體免疫損傷情況，對判斷患者病情和預(yù)后有一定價值[4]；干擾素聯(lián)合IL-2治療CHB可發(fā)揮協(xié)同作用，能增強遠期療效且療效穩(wěn)定[5]；阿德福韋酯聯(lián)合重組人IL-2治療乙型肝炎E抗原(HBeAg)陰性的CHB患者的療效顯著[6]；《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[7]載明了干擾素治療CHB的方案，而IL-2和干擾素均屬免疫增強劑且均具抗病毒作用，故本研究探討了IL-2聯(lián)合恩替卡韋初始治療重癥CHB的臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1　資料來源

選取2015年1月至2017年6月江西省石城縣人民醫(yī)院收治的重癥CHB患者100例作為研究對象。納入標準：符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[7]診斷標準；均為血清HBeAg陽性，HBV DNA陽性，伴有血清總膽紅素(TBIL)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)及HBV DNA含量異常顯著升高。排除標準：治療前應(yīng)用過抗病毒藥者；合并其他病毒性感染肝炎、脂肪肝、自身免疫性肝炎、藥物性肝炎及妊娠期患者；治療1周后生化指標未獲得改善或加重，B超回聲未明顯改善或增粗，主動放棄治療者。采用隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，每組50例。觀察組患者中，男性35例，女性15例；平均年齡(35.2±7.12)歲；平均體表面積(56.02±8.16)m2。對照組患者中，男性38例，女性12例；平均年齡(38.75±9.55)歲；平均體表面積(51.73±10.23)m2。兩組患者基線資料的均衡性較高，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2　方法

對照組患者住院期間給予基礎(chǔ)治療，包括三磷酸腺苷二鈉、復(fù)方甘草酸單銨及促肝細胞生長素等注射劑保肝護肝，

口服護肝片、葡醛內(nèi)酯等護肝降酶藥對癥支持治療；口服恩替卡韋膠囊(規(guī)格：0.5 mg)1次0.5 mg，1日1次。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上加用重組人白細胞介素-2(125Ala)注射液(規(guī)格：20萬IU)，1次40～80萬IU/m2，1周3次，靜脈滴注。兩組患者均以6周為1個療程。觀察組患者IL-2 僅給予1個療程，1個療程后兩組患者以口服恩替卡韋膠囊進行長期治療。

1.3　觀察指標

觀察兩組患者的TBIL、AST、ALT復(fù)常情況及HBV DNA轉(zhuǎn)陰情況，治療費用、遠期療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。TBIL、AST及ALT指標恢復(fù)至正常水平為復(fù)常(TBIL、AST及ALT的正常水平分別為3.4～22 μmol/L、8～40 U/L及0～40 U/L)，HBV DNA降至<5.00×102copies/ml即為轉(zhuǎn)陰。

1.4　統(tǒng)計學方法

2　結(jié)果

2.1　兩組患者住院治療期間TBIL、AST、ALT復(fù)常及HBV DNA轉(zhuǎn)陰情況比較

住院治療期間，觀察組患者TBIL、ALT復(fù)常率及HBV DNA轉(zhuǎn)陰率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但AST復(fù)常率低于對照組，見表1。

表1　兩組患者住院治療期間TBIL、AST、ALT復(fù)常及HBV DNA陰轉(zhuǎn)情況比較[例(%)]Tab 1　Comparison of the recovery rates of TBIL, AST, ALT and the negative conversion rate of HBV DNA between two groups during hospital stays [cases (%)]

2.2　兩組患者住院治療費用比較

兩組患者平均住院時間、平均治療費用、日均治療費用、平均藥物費用及日均藥物費用的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2　兩組患者住院治療費用比較Tab 2　Comparison of hospitalization expenses between two groups

2.3　兩組患者抗病毒治療24、48和96周的遠期療效比較

抗病毒治療24、48和96周后，兩組患者AST、ALT復(fù)常率及HBV DNA轉(zhuǎn)陰率的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

2.4　兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者均無藥物性損害、復(fù)發(fā)和耐藥現(xiàn)象，觀察組患者發(fā)生輕微發(fā)熱寒戰(zhàn)2例，惡心嘔吐胃腸道反應(yīng)2例，類感冒癥狀反應(yīng)1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10%；對照組患者發(fā)生輕微頭痛疲勞2例，眩暈及惡心反應(yīng)1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表3　兩組患者抗病毒治療24、48和96周的遠期療效比較[例(%)]Tab 3　Comparison of the long-term efficacy at 24, 48 and 96 weeks after antiviral therapy between two groups [cases (%)]

3　討論

3.1　恩替卡韋抗病毒治療的藥理基礎(chǔ)及臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，對HBV多聚酶具有抑制作用，可通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內(nèi)的半衰期為15 h。恩替卡韋通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，抑制病毒多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)的3種活性：(1)HBV多聚酶的啟動；(2)前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負鏈的形成；(3)HBV DNA正鏈的合成，從而發(fā)揮抗HBV的作用。恩替卡韋被廣泛用于CHB患者的抗病毒治療。該藥可顯著改善HBeAg陰性代償期慢性乙型肝炎肝硬化患者的肝功能，減緩肝纖維化及肝硬化進程，有效減少遠期并發(fā)癥[8]；其治療HBV相關(guān)肝衰竭的抗HBV療效及遠期生存率優(yōu)于拉米夫定，更適合HBV相關(guān)肝衰竭的長期治療[9]；其治療乙型肝炎肝硬化的療效顯著，可延緩及阻止肝硬化患者的疾病進展[10]；其治療慢加亞急性肝衰竭的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率較拉米夫定高，但在改善肝功能和短期預(yù)后方面與拉米夫定無明顯差別[11]。

3.2　IL-2抗病毒治療的藥理基礎(chǔ)及臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

IL-2是淋巴因子，可使細胞毒性T細胞、自然殺傷細胞和淋巴因子活化的殺傷細胞增殖，并增強其殺傷活性，還可促進淋巴細胞分泌抗體和干擾素，具有抗病毒、抗腫瘤和增強機體免疫功能等作用。IL-2有較好的抗結(jié)核、抑制HBV復(fù)制、間接改善肝臟病變和降低抗結(jié)核藥肝損傷等作用[12]；其用于乙型病毒性肝炎方面的基礎(chǔ)性研究較多[13-15]。

3.3　IL-2聯(lián)合恩替卡韋治療CHB的藥理協(xié)同作用及結(jié)果分析

恩替卡韋抗HBV的藥理與IL-2抗病毒和增強機體免疫功能的作用機制不同，聯(lián)合應(yīng)用可具有不同機制、不同環(huán)節(jié)的雙重抗病毒作用，在治療CHB方面具有協(xié)同增效的作用。相關(guān)研究結(jié)果表明，在住院期間按療程規(guī)范聯(lián)合用藥能顯著提高療效。

本研究結(jié)果表明，住院治療期間，觀察組患者TBIL、ALT復(fù)常率及HBV DNA轉(zhuǎn)陰率明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，聯(lián)合用藥的療效顯著；兩組患者平均住院時間、平均治療費用、日均治療費用、平均藥物費用及日均藥物費用的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而觀察組患者的平均治療費用、平均藥物費用略低于對照組的原因主要是對照組部分患者在治療1周后生化指標和臨床癥狀改善效果不明顯，因而加用了丹參酮等改善肝微循環(huán)藥物；抗病毒治療24、48和96周后，兩組患者AST、ALT復(fù)常率及HBV DNA轉(zhuǎn)陰率的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但時間越長越能體現(xiàn)出單純抗病毒治療的效果，主要原因是IL-2為注射劑型，本研究只考察了聯(lián)合應(yīng)用IL-2 1個療程的療效，從短期療效結(jié)果來看，如患者能夠遵循醫(yī)囑按療程規(guī)范用藥或有IL-2口服劑型使患者能夠全程聯(lián)合恩替卡韋抗病毒治療，遠期療效可能同樣具有顯著性差異。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

綜上所述，IL-2聯(lián)合恩替卡韋初始治療重癥CHB的療效顯著，且經(jīng)濟實惠，安全性高，但遠期療效有待于進一步考察。