醫(yī)學(xué)

抗肥胖藥物靶點(diǎn)研究

中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所吳蓓麗課題組與德國(guó)萊比錫大學(xué)Annette G.Beck-Sickinger教授和德國(guó)雷根斯堡大學(xué)Max Keller博士等合作，在抗肥胖藥物靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)和功能研究方面取得重要進(jìn)展，首次測(cè)定了神經(jīng)肽Y受體Y1R分別與兩種抑制劑結(jié)合的高分辨率三維結(jié)構(gòu)，揭示了該受體與多種藥物分子的相互作用機(jī)制，為治療肥胖和糖尿病等疾病的藥物研發(fā)提供了重要的依據(jù)，研究成果發(fā)表于《自然》。該研究闡明了Y1R與不同類型配體的精細(xì)作用機(jī)制，將有助于人們?cè)O(shè)計(jì)出藥效更強(qiáng)、副作用更低的新型減肥藥物，對(duì)于糖尿病和心血管疾病等人體重大疾病的治療也具有十分重要的意義。

相關(guān)細(xì)胞表達(dá)實(shí)驗(yàn)（圖片來(lái)源于Nature）

神經(jīng)肽Y受體Y1R的三維結(jié)構(gòu)示意圖（圖片來(lái)源于中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所）

3種乳腺癌易感基因被發(fā)現(xiàn)

安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了3種全新的乳腺癌易感基因，研究成果發(fā)表于《腫瘤研究》。目前世界上的全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)確定了超過(guò)90個(gè)乳腺癌易感位點(diǎn)。研究人員不僅重復(fù)驗(yàn)證了已知的乳腺癌易感位點(diǎn)，同時(shí)還鑒定出了兩個(gè)全新的編碼變體以及一個(gè)新的位于7q21.11的非編碼變體，它們?cè)诳刂迫橄侔┘?xì)胞生長(zhǎng)中具有功能性作用。這在全球范圍內(nèi)是一項(xiàng)突破性發(fā)現(xiàn)。該研究揭示了乳腺癌遺傳易感性的新基因和位點(diǎn)，拓展了乳腺癌的復(fù)雜基因遺傳學(xué)背景；同時(shí)在臨床上，擴(kuò)大了腫瘤基因篩查，尤其是針對(duì)漢族女性乳腺癌基因篩查的潛在基因選擇范圍。

揭示RIPK1/MCU對(duì)結(jié)腸癌發(fā)生的調(diào)節(jié)機(jī)理

北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所張秀琴課題組和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院蔡建強(qiáng)課題組合作，揭示了結(jié)腸癌發(fā)展的新機(jī)制，研究論文發(fā)表于《癌癥研究》。結(jié)腸直腸癌（Colorectal cancer，CRC）是胃腸道中常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率在我國(guó)排名前五。CRC是一種多因素導(dǎo)致的疾病過(guò)程，包括遺傳因素和消化道炎癥等病因，研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌患者中RIPK1和MCU的蛋白水平明顯上調(diào)，兩者表現(xiàn)出非常好的相關(guān)性，而且免疫共沉淀和蛋白質(zhì)譜結(jié)果顯示其在同一個(gè)復(fù)合物中。RIPK1通過(guò)調(diào)控MCU來(lái)控制線粒體的鈣平衡，過(guò)表達(dá)RIPK1導(dǎo)致線粒體鈣攝取增加。RIPK1的泛素化位點(diǎn)K377對(duì)于其調(diào)控和結(jié)合MCU起著至關(guān)重要的作用。

治療非酒精性脂肪肝合并胰島素抵抗的新靶點(diǎn)

中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究院李于研究組與國(guó)內(nèi)外研究機(jī)構(gòu)合作，發(fā)現(xiàn)了一種新型轉(zhuǎn)錄因子——CREBZF，并證明該轉(zhuǎn)錄因子在肝臟中能夠感應(yīng)細(xì)胞外胰島素信號(hào)，通過(guò)抑制下游的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)錨定蛋白Insig表達(dá)，從而使胰島素發(fā)揮促進(jìn)肝臟脂質(zhì)合成的功能，解釋了肝臟中為什么會(huì)發(fā)生選擇性胰島素抵抗的科學(xué)問(wèn)題，研究論文發(fā)表于Hepatology。胰島素作為一種生長(zhǎng)因子，在生長(zhǎng)發(fā)育、血糖維持、能量及代謝平衡中發(fā)揮著重要作用，尤其在肝臟，胰島素可促進(jìn)其糖原及脂質(zhì)合成，抑制糖異生水平，幫助機(jī)體將食物中吸收的糖和脂類快速儲(chǔ)存起來(lái)，維持原有的物質(zhì)及能量穩(wěn)態(tài)。

錳離子是細(xì)胞內(nèi)的天然免疫激活劑和警報(bào)素

北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院蔣爭(zhēng)凡研究組，報(bào)道了錳離子在機(jī)體抵抗病毒感染的過(guò)程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，研究成果發(fā)表于Immunity。在抗病毒天然免疫反應(yīng)中，機(jī)體通過(guò)cGAS-STING信號(hào)通路感受DNA病毒的入侵，繼而激活轉(zhuǎn)錄因子IRF3/7和NF-κB，產(chǎn)生I型干擾素（IFN）等各種抗病毒細(xì)胞因子。另一方面，cGAS-STING信號(hào)通路對(duì)于抗腫瘤免疫和自身免疫病的形成也有重要作用。該研究發(fā)現(xiàn)了一種微量元素可以在機(jī)體抵抗感染的天然免疫過(guò)程中，發(fā)揮警報(bào)素（Alarmin）和激活劑（Activator）的雙重作用：被感染細(xì)胞釋放的錳離子通過(guò)活化cGAS-STING通路，特異性地調(diào)高細(xì)胞在感染條件下對(duì)病原體的敏感性。

錳離子協(xié)同—激活cGAS-STING介導(dǎo)的天然抗病毒免疫反應(yīng)（圖片來(lái)源于北大新聞）

烽火臺(tái)上的滾滾狼煙象征著被病毒感染的細(xì)胞釋放出的錳離子——既警報(bào)了病毒的入侵，又激活了自身的抗病毒免疫應(yīng)答。兩者共同作用構(gòu)成了人體天然免疫的長(zhǎng)城，本漫畫(huà)由北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院杜明老師和博士生王晨光共同創(chuàng)作。（圖片來(lái)源于北大新聞）

鐵蛋白穿越血腦屏障并靶向治療惡性腦瘤研究

中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所閻錫蘊(yùn)院士研究組與中國(guó)科學(xué)院自動(dòng)化研究所田捷研究組合作，完成的鐵蛋白穿越血腦屏障并靶向治療惡性腦瘤的最新研究，首次發(fā)現(xiàn)鐵蛋白可以穿越血腦屏障，并可作為藥物載體，實(shí)現(xiàn)對(duì)原位惡性腦膠質(zhì)瘤的靶向和有效治療，相關(guān)論文發(fā)表于ACS Nano。血腦屏障是維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)和保護(hù)腦部組織免受代謝產(chǎn)物損傷的天然屏障。對(duì)于惡性腦瘤等腦內(nèi)疾病來(lái)說(shuō)，目前臨床治療最大挑戰(zhàn)就是如何有效地使探針或者藥物穿過(guò)血腦屏障。研究表明，鐵蛋白與TfR1合適的結(jié)合親和力、多結(jié)合位點(diǎn)的對(duì)稱性結(jié)構(gòu)以及理想的納米尺寸效應(yīng)是其既可以穿越血腦屏障又對(duì)腫瘤組織具有優(yōu)異的選擇性的原因。

狼瘡新藥對(duì)亞洲人群亦效果明顯

北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科張奉春教授牽頭的一項(xiàng)國(guó)際臨床多中心研究證實(shí)，治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的新藥Belimumab（貝利木單抗）可降低SLE治療對(duì)激素的依賴性，顯著抑制疾病的活動(dòng)性，且未發(fā)現(xiàn)安全性問(wèn)題，研究成果發(fā)表于《風(fēng)濕病學(xué)年鑒》。SLE是一種嚴(yán)重的自身免疫疾病。長(zhǎng)期以來(lái)，臨床上只能使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療。而臨床上可供選擇的免疫抑制劑屈指可數(shù)，只有環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、環(huán)孢霉素等寥寥數(shù)種。長(zhǎng)期服用此類藥物還會(huì)造成患者發(fā)生骨髓抑制、肝腎功能受損、感染及癌癥等風(fēng)險(xiǎn)。Belimumab以B細(xì)胞刺激因子為藥物靶點(diǎn)，是國(guó)際上首個(gè)針對(duì)SLE治療的生物制劑。

乙型流感病毒及布尼亞病毒與宿主相互作用研究

中國(guó)科學(xué)院微生物研究所劉文軍課題組利用高通量測(cè)序技術(shù)，測(cè)定了乙型流感感染病毒的人肺細(xì)胞系A(chǔ)549的轉(zhuǎn)錄組，并系統(tǒng)研究了該細(xì)胞系對(duì)乙型流感病毒感染的宿主轉(zhuǎn)錄應(yīng)答，研究論文發(fā)表于Critical Reviews in Microbiology。乙型流感病毒是引起季節(jié)性流感的重要病原之一。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，季節(jié)性流感每年可致全世界30～60萬(wàn)人死亡，而由乙型流感病毒引起的季節(jié)性流感病例可占全部病例的一半以上。與甲型流感病毒相比，乙型流感病毒感染兒童和老年人引起的并發(fā)癥更為嚴(yán)重，致死病例從發(fā)病到死亡的時(shí)間比甲型流感更短。布尼亞病毒是一大類負(fù)義分段RNA病毒，它是組成成員最多的RNA病毒群之一。