水飛薊賓膠囊聯(lián)合常規(guī)治療對酒精性肝病伴早期肝纖維化病變患者血清氧化損傷和肝功能的影響

劉凱南 徐文軍 陳軍

中圖分類號 R575 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）05-0686-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.05.28

摘 要 目的：探討水飛薊賓膠囊聯(lián)合常規(guī)治療對酒精性肝?。ˋLD）伴早期肝纖維化病變患者血清氧化損傷和肝功能的影響。方法：選取2013年4月-2015年1月到我院就診的ALD伴早期肝纖維化病變患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和研究組，每組38例。對照組予以常規(guī)對癥治療措施[戒酒、口服肌苷片（0.4 g/次，每日2次）、補(bǔ)充維生素和微量元素等]；研究組在對照組治療基礎(chǔ)上口服水飛薊賓膠囊（70 mg/次，每日2次），持續(xù)治療48周。比較兩組患者臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率差異，記錄治療前、后血清氧化損傷指標(biāo)[超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）]、肝纖維化指標(biāo)[層粘連蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）]及肝功能指標(biāo)[血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）]變化情況。結(jié)果：治療前兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，研究組患者總有效率明顯高于對照組（P<0.05），兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與治療前比較，兩組患者血清MDA水平、肝纖維化指標(biāo)和肝功能指標(biāo)水平均明顯降低（P<0.05），SOD水平明顯升高（P<0.05），其中研究組改善效果較對照組更明顯（P<0.05）。結(jié)論：水飛薊賓膠囊聯(lián)合常規(guī)治療可增強(qiáng)ALD伴早期肝纖維化病變患者的臨床療效，主要表現(xiàn)為改善氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)肝功能、抑制肝纖維化病變進(jìn)程。

關(guān)鍵詞 水飛薊賓膠囊；酒精性肝?。辉缙诟卫w維化病變；氧化損傷；肝功能

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the effects of Silibinin capsules combined with routine therapy on serum oxidative injury and liver function of patients with alcoholic liver disease （ALD） complicated with early liver fibrosis. METHODS： The patients with ALD complicated with early liver fibrosis selected from our hospital during Apr. 2013-Jan. 2015 were divided into control group and study group according to random number table， with 38 cases in each group. Control group received routine symptomatic treatment [temperance， oral administration of Inosine tablets （0.4 g/times， bid）， vitamin and microelement supplementation， etc.]. Study group was additionally given Silibinin capsule （70 mg/time， bid） orally， for consecutive 48 weeks， on the basis of control group. The clinical efficacies and the incidence of ADR were compared between 2 groups. The changes of serum oxidative injury indexes （SOD， MDA）， liver fibrosis indexes [laminin （LN）， hyaluronic acid （HA）， type Ⅳ collagen （Ⅳ-C）， type Ⅲ procollagen （PC Ⅲ）] and liver function indexes （ALT， AST） were recorded before and after treatment. RESULTS： Before treatment， there was no statistical significance in baseline information between 2 groups （P>0.05）. After treatment， total response rate of study was significantly higher than that of control group （P<0.05）， but there was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups （P>0.05）. Compared with before treatment， serum levels of MDA， liver fibrosis indexes and liver function indexes in 2 groups were decreased significantly （P<0.05）， while SOD levels were increased significantly （P<0.05）； the improvement of study group was more significant than control group （P<0.05）. CONCLUSIONS： Silibinin capsules combined with routine treatment can enhance clinical efficacy of ALD patients with early liver fibrosis， mainly manifesting as improving oxidative stress， regulating liver function and inhibiting the development of liver fibrosis.

KEYWORDS Silibinin capsules； Alcoholic liver disease； Early liver fibrosis lesion； Oxidative injury； Liver function

酒精性肝?。ˋlcoholic liver disease，ALD）是一種長期大量飲酒引起的肝臟疾病，發(fā)病初期以脂肪肝為主要表現(xiàn)，若未接受積極有效的治療干預(yù)，可能發(fā)展為肝纖維化、肝硬化，甚至嚴(yán)重影響肝功能致肝功能衰竭發(fā)生，于患者健康安全威脅較大。相關(guān)研究表明，肝纖維化屬于可逆性病變，是一種動(dòng)態(tài)的病理過程[1]，在纖維化病變初期或進(jìn)展期內(nèi)予以科學(xué)有效的治療干預(yù)，能促進(jìn)患者病情轉(zhuǎn)歸，減輕其肝功能損害程度，一旦錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)，病情發(fā)展至肝硬化階段，則可危及患者生命安全，需引起重視。水飛薊素由水飛薊種子提取而成，具有保肝、護(hù)肝的作用，水飛薊賓作為水飛薊素中含量最高的有效成分，保肝效果較水飛薊寧、異水飛薊賓等更突出[2]，被日益廣泛地應(yīng)用于肝病的輔助治療中，抗肝纖維化病變效果確切[3]。本研究主要探討水飛薊賓膠囊聯(lián)合常規(guī)治療對ALD伴早期肝纖維化病變患者血清氧化損傷和肝功能的影響，以期明確水飛薊賓輔助治療的臨床表現(xiàn)。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與脫落標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①B超引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢采集活體組織，經(jīng)病理檢查確診為早期肝纖維化病變，同時(shí)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組于2010年擬定的《酒精性肝病診療指南（2010年修訂版）》[4]中ALD診斷標(biāo)準(zhǔn)及《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[5]中早期（S1～S2期）肝纖維化病變相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)、分期標(biāo)準(zhǔn)的患者；②飲酒史超過5年者；③臨床資料完整者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非酒精性脂肪肝患者或中晚期肝纖維化病變患者；②合并嚴(yán)重自身免疫疾病、嚴(yán)重器質(zhì)性病變、肝臟外的臟器功能不全或惡性腫瘤者；③入組前8周內(nèi)使用免疫調(diào)節(jié)藥物或糖皮質(zhì)激素藥物者；④相關(guān)藥物過敏史或禁忌證者；⑤妊娠期或哺乳期婦女；⑥未成年或年齡超過80歲者。

1.1.3 脫落標(biāo)準(zhǔn) ①中途更改治療方案或失訪的患者；②治療過程中依從性不佳者。

1.2 研究對象

選取我院2013年4月-2015年1月就診的76例ALD伴早期肝纖維化病變患者為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組，各38例。兩組患者年齡、性別、飲酒史、肝纖維化分期情況等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。兩組患者基線資料情況見表1。

1.3 治療方法

兩組患者入組后均嚴(yán)格遵守《酒精性肝病診療指南（2010年修訂版）》[4]及《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[5]中相關(guān)規(guī)范予以戒酒，口服肌苷片[（四川大冢制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H51020128，規(guī)格：每片0.2 g），劑量為0.4 g/次，每日2次]、補(bǔ)充維生素和微量元素等常規(guī)對癥治療。研究組在上述基礎(chǔ)上口服水飛薊賓膠囊（天津天士力制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20040299，規(guī)格：每粒35 mg），劑量為70 mg/次，每日2次。兩組患者均持續(xù)治療48周后評價(jià)治療效果。

1.4 臨床療效與不良反應(yīng)判定

比較兩組患者治療48周后的臨床療效和治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。參考《酒精性肝病診療指南（2010年修訂版）》[4]及《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[5]中相關(guān)內(nèi)容將臨床療效分為3級，分別為顯效：臨床癥狀評分較治療前降低70%以上，肝纖維化指標(biāo)及肝功能指標(biāo)檢測結(jié)果基本恢復(fù)正常；有效：臨床癥狀評分較治療前降低30%以上，肝纖維化指標(biāo)及肝功能指標(biāo)檢測結(jié)果較治療前改善；無效：臨床癥狀評分、肝纖維化指標(biāo)及肝功能指標(biāo)檢測結(jié)果均未見明顯改善或持續(xù)升高。計(jì)算總有效率（%）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。觀察兩組患者治療期間酒精戒斷癥狀（主要表現(xiàn)為惡心、失眠等）、胃腸道癥狀（主要表現(xiàn)為惡心、呃逆等）。

1.5 指標(biāo)檢測

比較兩組患者治療前和治療48周后血清氧化損傷指標(biāo)[超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）]、肝纖維化指標(biāo)[層粘連蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前膠原（PC Ⅲ）]及肝功能指標(biāo)[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）]變化情況。兩組患者均于治療前和治療48周后常規(guī)抽取晨起肘前靜脈血6 mL， 3 000 r/min（離心半徑：10 cm）離心15 min，取上清液-20 ℃冷藏待檢。按人SOD試劑盒（上海基免實(shí)業(yè)有限公司）說明書操作，采用黃嘌呤氧化酶法測定血清中SOD水平；按人MDA試劑盒（南京森貝伽生物科技有限公司）說明書操作，采用硫代巴比妥酸法測定血清中MDA水平；使用羅氏Modular型全自動(dòng)生化分析儀檢測血清中ALT、AST水平；按人LN試劑盒、人HA試劑盒、人Ⅳ-C試劑盒、人PC Ⅲ試劑盒（均由上海鈺博生物科技有限公司提供）說明書操作，采用放射免疫法檢測血清中LN、HA、Ⅳ-C、PC Ⅲ水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療第48周時(shí)，研究組失訪2例（5.3%，2/38），剩余36例有效病例；對照組失訪6例（15.8%，6/38），剩余32例有效病例。

2.1 臨床療效

治療48周后，研究組患者總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），結(jié)果見表2。

2.2 不良反應(yīng)

治療期間，研究組患者中有2例患者出現(xiàn)輕微的酒精戒斷癥狀（均為失眠），1例出現(xiàn)輕度胃腸道癥狀（呃逆），不良反應(yīng)發(fā)生率為8.3%；對照組患者中有2例患者出現(xiàn)輕微的酒精戒斷癥狀（失眠和惡心反應(yīng)各1例），不良反應(yīng)發(fā)生率為6.3%；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.108，P=0.743）。

2.3 血清氧化損傷指標(biāo)

治療48周后，兩組患者血清MDA水平較治療前比較顯著降低（P<0.05），其中研究組降低程度較對照組更明顯（P<0.05）；兩組患者血清SOD水平較治療前顯著升高（P<0.05），其中研究組升高程度較對照組更明顯（P<0.05），結(jié)果見表3。

2.4 肝纖維化指標(biāo)

治療48周后，兩組患者血清中LN、HA、Ⅳ-C、PCⅢ水平均較治療前顯著降低（P<0.05），其中研究組降低程度較對照組更明顯（P<0.05），結(jié)果見表4。

2.5 肝功能指標(biāo)

治療48周后，兩組患者ALT、AST水平均較治療前顯著降低（P<0.05），其中研究組降低程度較對照組更明顯（P<0.05），結(jié)果見表5。

3 討論

隨著生活節(jié)奏的加快及飲食結(jié)構(gòu)的改變，ALD的患病率逐年遞增[6]，且向年輕化方向發(fā)展，不僅影響患者肝功能，還可能因肝纖維化致肝硬化發(fā)生，對患者健康安全威脅極大。當(dāng)前，以ALD為代表的慢性肝臟疾病已成為社會(huì)廣泛關(guān)注的公共衛(wèi)生問題，如何通過科學(xué)有效的治療干預(yù)抑制病情發(fā)展，全面提升患者臨床療效、改善其肝功能、抑制肝纖維化發(fā)生也成為各學(xué)者探究的熱門話題。

臨床研究認(rèn)為，肝星狀細(xì)胞活化引起的形態(tài)、功能改變能在一定程度上推動(dòng)肝纖維化病變進(jìn)程[7]，而肝內(nèi)氧化應(yīng)激損傷作為其重要機(jī)制能參與到肝星狀細(xì)胞的活化過程中，以此在肝纖維化過程中扮演重要角色。血清MDA是臨床應(yīng)用范圍較廣的血清氧化損傷指標(biāo)之一，具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，可誘發(fā)細(xì)胞蛋白交聯(lián)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)崩裂，引起細(xì)胞膜通透性改變、部分酶活性降低、線粒體代謝異常等不良后果[8]。SOD則是一種重要的生物活性酶，具有抑制超氧陰離子毒性、保護(hù)肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的作用[9]。機(jī)體血清中MDA含量升高、SOD水平降低，則可造成自由基生成使清除動(dòng)態(tài)失衡，從而降低肝臟組織細(xì)胞抗氧化防御功能、加劇肝損傷程度致惡性循環(huán)發(fā)生[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者均在治療前存在不同程度的血清MDA水平升高及SOD水平降低表現(xiàn)，而接受治療后，兩組患者上述血清氧化損傷指標(biāo)及肝纖維化指標(biāo)檢測結(jié)果均較治療前明顯改善，且在常規(guī)對癥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合水飛薊賓膠囊的研究組患者各指標(biāo)改善效果顯著優(yōu)于僅接受常規(guī)對癥治療的對照組患者，與韓怡等[11]報(bào)道結(jié)論基本一致，猜測可能與水飛薊賓膠囊有較高的抗氧化作用相關(guān)。藥物進(jìn)入人體后可調(diào)節(jié)血清SOD及MDA水平，通過阻斷脂質(zhì)過氧化進(jìn)程、恢復(fù)機(jī)體自由基生成保持清除平衡狀態(tài)等途徑減輕血清氧化損傷，以此達(dá)到抑制該纖維化病變進(jìn)程的目的。

此前有藥理研究指出，水飛薊賓作為一種從菊科藥用植物水飛薊種子的種皮中提取所得的黃酮化合物，對肝細(xì)胞膜具有較高的保護(hù)及穩(wěn)定作用[12]，不僅可促進(jìn)正常肝細(xì)胞分裂與生長，以提升肝細(xì)胞功能、促進(jìn)核糖核酸和蛋白質(zhì)合成、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活性、促進(jìn)病情轉(zhuǎn)歸；還能通過其較高的抗氧化作用及促脂肪轉(zhuǎn)移作用[13]，降低肝臟脂肪變性風(fēng)險(xiǎn)、提高肝臟正常代謝水平，通過正常代謝減輕病毒對肝功能的損傷程度，達(dá)到養(yǎng)肝、護(hù)肝的效果。本研究也證實(shí)，研究組患者肝功能改善效果及肝纖維化指標(biāo)調(diào)控效果均明顯優(yōu)于對照組患者，與王煜等[14]報(bào)道結(jié)論基本一致，說明以水飛薊賓為主要配伍成分的水飛薊賓膠囊對血液內(nèi)ALT含量升高具有一定阻止作用[15]，保肝、護(hù)肝效果理想，能以此減輕肝細(xì)胞損傷促進(jìn)患者肝功能恢復(fù)，達(dá)到治療目的。

綜上所述，將水飛薊賓膠囊用于ALD伴早期肝纖維化病變患者的臨床治療中，不僅能調(diào)節(jié)其肝功能、改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，還能有效抑制肝纖維化進(jìn)程，且不良反應(yīng)輕微，治療安全性較高。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 王小蓮，吳江鋒.酒精性肝纖維化發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展[J].重慶醫(yī)學(xué)，2013，42（4）：464-466.

[ 2 ] 汪艷麗，余燕影，田潔，等.水飛薊賓乳糖修飾對急性酒精性肝損傷保護(hù)作用的影響[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥，2013，24（10）：2360-2363.

[ 3 ] 丁霞，田德祿，姚雪彪，等.中醫(yī)學(xué)對酒精性肝纖維化的認(rèn)識[J].中華中醫(yī)藥雜志，2006，21（1）：50-53.

[ 4 ] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.酒精性肝病診療指南（2010年修訂版）[J].中華肝臟病雜志，2010，18（3）：167-170.

[ 5 ] 中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì).肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南[J].中華肝臟病雜志，2006，14（11）：866-870.

[ 6 ] 中華肝臟病學(xué)會(huì)肝纖維化學(xué)組.肝纖維化診斷及療效評估共識[J].中華肝臟病雜志，2002，10（5）：327-328.

[ 6 ] 延華，張粉利，高艷瓊，等.飲酒與酒精性肝病流行病學(xué)調(diào)查研究[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2015，44（7）：917-918、920.

[ 7 ] 江遠(yuǎn)，張玲，鄧遠(yuǎn)綺，等.不同鐵負(fù)載水平影響肝星狀細(xì)胞活化和凋亡的抗肝纖維化機(jī)制研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2013，20（6）：369-373.

[ 8 ] VARMA M，MAKWANE H，KARE PK，et al. Study of serum ferritin，serum uric acid and plasma malondialdehyde （MDA） levels in non-alcoholic fatty liver disease[J]. IJBAR，2016，7（4）：169.

[ 9 ] BANERJEE P，JANA S，CHAKRABORTY S，et al. Inflammation and MMPs in alcohol-induced liver diseases and protective action of antioxidants.[J]. Indian Journal of Biochemistry & Biophysics，2013，50（5）：377-386.

[10] SHINDE A，GANU J，NAIK P，et al. Oxidative stress and antioxidative status in patients with alcoholic liver disease[J]. Biomedical Research，2012，23（1）：105-108.

[11] 韓怡，胡乃中.還原型谷胱甘肽聯(lián)合水飛薊賓治療肝硬化的臨床觀察[J].中國藥房，2016，27（9）：1200-1202.

[12] 李鑫，王晨，王洪巖，等.水飛薊賓治療酒精性肝病療效的Meta分析[J].實(shí)用肝臟病雜志，2014，17（1）：22-25.

[13] 劉敏，肖穎，左愛仁，等.槲皮素、根皮素、水飛薊賓清除自由基和抑制脂質(zhì)過氧化活性研究[J].中成藥，2012，34（4）：753-756.

[14] 王煜，張愛蕓，張旭，等.水飛薊賓磷脂酰膽堿復(fù)合物與水飛薊賓對四氯化碳所致的小鼠肝損傷的保護(hù)作用比較[J].中國生化藥物雜志，2015，35（1）：71-73.

[15] 劉偉，余燕影，曹樹穩(wěn)，等.水飛薊賓及其類似物的化學(xué)修飾研究進(jìn)展[J].天然產(chǎn)物研究與開發(fā)，2012，24（1）：124- 131.

（收稿日期：2017-07-16 修回日期：2017-10-18）

（編輯：鄒麗娟）