乳巖湯聯(lián)合GP化療治療晚期乳腺癌對免疫功能與血管內(nèi)皮功能的影響

吳濤 阿布都瓦哈甫·阿布拉

摘要 目的：探討乳巖湯聯(lián)合GP化療治療晚期乳腺癌對免疫功能與血管內(nèi)皮功能的影響。方法：選取2014年11月至2016年5月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院收治的晚期乳腺癌患者70例，隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組35例。對照組采用常規(guī)GP化療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用乳巖湯治療，21 d為1個(gè)療程，2組均治療3個(gè)療程并定期隨訪1年。統(tǒng)計(jì)2組臨床療效及1年生存率；比較2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平、血管內(nèi)皮功能；統(tǒng)計(jì)分析2組治療及隨訪期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后觀察組RR與1年生存率分別為74.29%、68.57%，顯著高于對照組的51.43%、42.86%（P<0.05）；治療后2組患者全血CD4+細(xì)胞百分率及CD4+/CD8+比值均較治療前顯著升高（P<0.01），且觀察組顯著高于對照組（P<0.05或P<0.01）；2組CD8+細(xì)胞百分率均較治療前顯著下降（P<0.01），且觀察組顯著低于對照組（P<0.05或P<0.01）；與治療前比較，治療后2組血清VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平及全血CECs水平均顯著下降，且觀察組顯著低于對照組（P<0.01）；觀察組Ⅰ～Ⅱ級WBC及PLT下降的發(fā)生率均顯著低于對照組（P<0.05）。結(jié)論：乳巖湯聯(lián)合GP化療治療晚期乳腺癌可有效增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，改善其血管內(nèi)皮功能，提升療效的同時(shí)降低化療的不良反應(yīng)，療效顯著優(yōu)于常規(guī)GP化療。

關(guān)鍵詞 晚期乳腺癌；乳巖湯；免疫功能；血管內(nèi)皮功能

Abstract Objective：To investigate the effect of ruyan decoction combined with GP chemotherapy in the treatment of advanced breast cancer on immune function and vascular endothelial function.Methods：A total of 70 patients with advanced breast cancer in our hospital from November 2014 to May 2016 were selected and randomly divided into observation group and control group，with 35 cases in each group.Control group was treated with GP chemotherapy，and observation group was treated with ruyan decoction on the basis of the control group.21 d as 1 cycle，2 groups were treated for 3 cycles and followed-up for 1 year.The clinical efficacy and 1 year survival rate were calculated； the levels of T lymphocyte subsets levels and vascular endothelial function before and after treatment of 2 groups were compared，and the toxicity in treatment and following-up period of 2 groups was statistically analyzed.Results：The RR and 1 year survival rate of observation group after treatment were 74.29%，68.57% respectively，which were significantly higher than the 74.29%，68.57% of control group respectively （P<0.05）； After treatment，the blood cells percentage of CD4+ and CD4+/CD8+ ratio of 2 groups significantly increased than before treatment （P<0.01），and observation group was significantly higher than those of control group （P<0.05 or P<0.01）； the blood cells percentage of CD8+ of 2 groups decreased significantly，and observation group was significantly lower than that of control group （P<0.05 or P<0.01）； compared with before treatment，the serum VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C levels and CECs levels in whole blood of 2 groups after treatment significantly decreased，and observation group was significantly lower than control group （P<0.01）； The incidence of Ⅰ～Ⅱ level WBC and PLT decline of observation group were significantly lower than control group （P<0.05）.Conclusion：Ruyan decoction combined with GP chemotherapy in the treatment of advanced breast cancer can effectively enhance the body′s immune function，improve the vascular endothelial function，enhance the curative effect，and reduce the toxicity of chemotherapy，and the curative effect is superior to that of conventional GP chemotherapy.

Key Words Advanced breast cancer； Ruyan decoction； Immune function； Vascular endothelial function

中圖分類號：R285.6文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.04.015

乳腺癌患者主要體征有乳房腫塊、乳頭和乳暈異常及疼痛等，若未及時(shí)治療則會惡化成晚期乳腺癌，嚴(yán)重影響婦女生命安全。目前臨床治晚期乳腺癌的方法主要為GP化療，但化療有效殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)極易殺傷正常細(xì)胞，造成機(jī)體免疫功能低下，各種不良反應(yīng)的發(fā)生更嚴(yán)重打擊了患者的治療積極性[1-2]。中醫(yī)將乳腺癌歸為“乳巖”范疇，發(fā)病之機(jī)在于肝郁氣滯、脈絡(luò)不暢、血瘀內(nèi)阻等，中藥輔助化療不僅可破壞乳腺癌賴以生存及發(fā)展的內(nèi)環(huán)境，提高化療療效，還可緩解化療不良反應(yīng)[3-4]。本研究旨在探討乳巖湯聯(lián)合GP化療治療晚期乳腺癌對免疫功能與血管內(nèi)皮功能的影響?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年11月至2016年5月本院收治的乳腺癌患者70例為研究對象。將所有患者隨機(jī)分為觀察組與對照組，每組35例。觀察組年齡37～62歲，平均年齡（45.24±13.68）歲；原發(fā)腫瘤直徑1～6 cm，平均直徑（2.57±2.61）cm；治療前平均功能狀態(tài)評分（KPS）（70.05±4.31）分；轉(zhuǎn)移臟器：肺14例，肝17例，肝與肺4例。對照組年齡39～60歲，平均年齡（44.30±12.84）歲；原發(fā)腫瘤直徑1～6 cm，平均直徑（2.63±2.45）cm；治療前平均KPS評分（70.14±4.22）分；轉(zhuǎn)移臟器：肺14例，肝18例，肝與肺3例。2組間主要資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），組間可進(jìn)行對比研究。我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過本研究。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[5]中晚期乳腺癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)超聲、MRI檢查等確診；中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]中乳巖的診斷要求，患者乳房有明顯腫塊，伴有胸痛、水腫、乳頭內(nèi)陷等癥狀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；經(jīng)病理檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查確診為TNM分期為Ⅳ期的乳腺癌；預(yù)計(jì)生存期均超過6個(gè)月；化療前骨髓功能及肝腎功能正常者；具有可測量的實(shí)體瘤灶；自愿加入研究，患者及其家屬均簽署知情同意書等。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并血液系統(tǒng)疾病、精神疾病、局部或全身感染疾病者；伴有其他惡性腫瘤者；對研究所用藥物存在過敏反應(yīng)者；無法配合化療或進(jìn)行隨訪者等。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 未能嚴(yán)格遵照治療方案完成治療者；治療中途發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或因意外事件死亡者；主動退出研究或治療中途失聯(lián)者等。

1.6 治療方法 對照組采用常規(guī)GP化療，吉他西濱（江蘇奧賽康股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093698），使用時(shí)以適量生理鹽水稀釋，1 000 mg/m ，d 1、d 8靜脈滴注；順鉑（云南生物谷藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043888），25 mg/m ，d 1～3，溶解于5%葡萄糖溶液中于4 h內(nèi)靜脈滴注完畢，d 4～21期間復(fù)查2～3次血常規(guī)，21 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程，治療期間給予對癥治療，包括止吐、護(hù)胃、營養(yǎng)支持等。

觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用乳巖湯治療，取薏苡仁30 g、黃芪25 g、黨參20 g、蒲公英15 g、女貞子15 g、枸杞子15 g、黃精15 g、白花蛇舌草15 g、菟絲子15 g、茯苓15 g、玄參10 g、甘草5 g；辨證加減半夏、竹茹、太子參等，諸藥加水煎煮50 min，濾后取汁300 mL，1劑/d，每日早晚餐后口服，服藥至化療結(jié)束為止，2組治療結(jié)束后均定期隨訪1年。

1.7 觀察指標(biāo) 1）統(tǒng)計(jì)2組臨床療效及1年生存率；2）分別于治療前后采集2組適量空腹靜脈血，均分為3份，1份血樣經(jīng)流式細(xì)胞儀檢測循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞（CECs）百分率；1份血樣檢測全血淋巴細(xì)胞亞群水平，包括CD4+與CD8+細(xì)胞百分率、計(jì)算CD4+/CD8+比值等；3）另1份血樣經(jīng)離心分離血清后，采用ELISA法檢測血清血管內(nèi)皮生長因子-A、B、C（VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C）水平；4）記錄2組消化道、骨髓抑制、肝腎毒性等不良反應(yīng)發(fā)生情況，依據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[7]將其不良反應(yīng)將分為0～Ⅳ級。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 采用實(shí)體瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]評估2組患者臨床療效：CT、MRI等檢查顯示可測量病灶完全消失，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）超過5×109個(gè)/L為完全緩解（CR）；可測量病灶基本消失，腫瘤最大直徑之和縮小≥50%，WBC凈增超過2×109個(gè)/L但仍<5×109個(gè)/L為部分緩解（PR）；可測量病灶部分消失，腫瘤最大直徑之和縮小<50%或增大<25%，WBC凈增超過1×109個(gè)/L但<4×109個(gè)/L為疾病穩(wěn)定（SD）；原有可測量病灶增大或新病灶出現(xiàn)，WBC未出現(xiàn)凈增為疾病進(jìn)展（PD）；總緩解率（RR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ 檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 治療后觀察組RR與1年生存率分別為74.29%、68.57%，顯著高于對照組的51.43%、42.86%（P<0.05）。見表1。

2.2 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較 治療后2組患者全血CD4+細(xì)胞百分率及CD4+/CD8+比值均較治療前顯著升高（P<0.01），且觀察組顯著高于對照組（P<0.05或P<0.01）；2組CD8+細(xì)胞百分率均較治療前顯著下降（P<0.01），且觀察組顯著低于對照組（P<0.05或P<0.01）。見表2。

2.3 2組治療前后血管內(nèi)皮功能比較 與治療前比較，治療后2組血清VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平及全血CECs水平均顯著下降，且觀察組顯著低于對照組（P<0.01）。見表3。

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組Ⅰ～Ⅱ級WBC下降及血小板計(jì)數(shù)（PLT）下降的發(fā)生率均顯著低于對照組（P<0.05）。見表4。

3 討論

近年來，晚期乳腺癌的首選治療方法為化療，化療藥物雖可有效促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，殺傷腫瘤細(xì)胞，但同時(shí)易對正常細(xì)胞及組織造成損傷，由此嚴(yán)重傷害患者機(jī)體功能，因此探索安全有效的輔助化療藥物成為臨床研究的熱點(diǎn)。

中醫(yī)對乳巖的論述頗多：《外科正宗》曰：“憂郁傷肝，思慮傷脾，積想在心，所愿不得志者，致經(jīng)絡(luò)痞澀，聚成結(jié)核”；《女科撮要》則有“乳巖屬肝脾二臟郁怒，氣血耗損”的描述；因此中醫(yī)認(rèn)為乳腺癌病機(jī)在于“邪之所湊，其氣必虛”，內(nèi)外合邪致痰凝毒結(jié)，氣滯血瘀形成乳巖，而化療藥物的毒性加重機(jī)體正氣虧虛，故乳巖治療的關(guān)鍵在于補(bǔ)氣固本、調(diào)節(jié)婦女的任沖失調(diào)[9-10]。

乳巖湯中黃芪、黃精、黨參為君藥，可健脾益氣、補(bǔ)腎養(yǎng)精；枸杞、女貞子、菟絲子等調(diào)節(jié)沖任、補(bǔ)腎益氣、協(xié)同君藥以扶正固本，與白花蛇舌草等消腫解毒藥共為臣藥；玄參、茯苓、蒲公英、薏苡仁共為佐藥，擅清熱解毒、化痰軟堅(jiān)；甘草為使藥調(diào)和諸藥，全方共奏扶本固正、軟堅(jiān)散結(jié)之功效[11]。已有藥理學(xué)研究[12-13]表明，黃芪、黃精、黨參等扶本固正類中藥可顯著調(diào)節(jié)機(jī)體紊亂的內(nèi)分泌及免疫功能；女貞子、枸杞等保護(hù)骨髓造血功能，提升紅細(xì)胞與血紅蛋白水平，從而增強(qiáng)自然殺傷系統(tǒng)對癌細(xì)胞的消除能力；茯苓、薏苡仁祛濕中藥也具有顯著抗癌效果，在調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群方面有一定效果。本研究中，治療后觀察組RR為68.57%，顯著高于對照組的42.86%；治療后2組患者全血CD4+細(xì)胞百分率及CD4+/CD8+比值均較治療前顯著升高，且觀察組顯著高于對照組；2組CD8+細(xì)胞百分率均較治療前顯著下降，且觀察組顯著低于對照組，提示乳巖湯聯(lián)合GP化療可有效提升晚期乳腺癌患者免疫功能，抗癌療效顯著。

VEGF作為促新血管形成的標(biāo)志物之一，通過與相應(yīng)受體結(jié)合激活信號通路，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖而生成新血管，可明確反映腫瘤惡化或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[14]。VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C作為其研究較多的亞型，其在惡性腫瘤患者血清中的含量隨病情惡化而升高；CECs在腫瘤血管新生中具有重要意義，其水平可衡量惡性腫瘤患者血管內(nèi)皮功能改善效果[15-16]。乳巖湯中黃芪、黨參等中藥可抑制異?？簥^的分解代謝，改善其營養(yǎng)狀況，進(jìn)而緩解病灶部位腫瘤細(xì)胞缺血缺氧狀況，在一定程度上有助于降低促血管生成因子水平，從而改善血管內(nèi)皮功能[17-18]。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，治療后2組血清VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平及全血CECs水平均顯著下降，且觀察組顯著低于對照組，提示乳巖湯聯(lián)合GP化療可改善晚期乳腺癌患者血管內(nèi)皮功能，抑制疾病進(jìn)展。中醫(yī)將化療的不良反應(yīng)稱為“毒邪”，熱毒之邪易傷臟腑、損傷氣血。乳巖湯可有效保護(hù)化療患者血象，調(diào)節(jié)其體液分泌，促進(jìn)內(nèi)環(huán)境回歸平衡，具有一定的減毒效果[19-20]。本研究中觀察組Ⅰ～Ⅱ級WBC及PLT下降的發(fā)生率均顯著低于對照組，表明乳巖湯可減少GP化療對晚期乳腺癌患者的不良反應(yīng)。

綜上所述，乳巖湯聯(lián)合GP化療可有效提升晚期乳腺癌患者免疫功能，改善其血管內(nèi)皮功能，顯著提升臨床療效的同時(shí)減少不良反應(yīng)；其顯著的抗癌效果可能與乳巖湯調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能的作用有關(guān)，但仍需進(jìn)行更加深入的研究。

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