基于中醫(yī)傳承輔助平臺軟件的治療咳血方劑的組方規(guī)律分析

魯可 陳騰宇 黃慈輝 王伯清 藍海

中圖分類號 R289.5 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）06-0769-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.06.12

摘 要 目的：為中醫(yī)藥治療咳血提供新的思路及參考。方法：篩選、整理《中醫(yī)方劑大辭典》中收載的治療咳血的方劑，并錄入中醫(yī)傳承輔助平臺軟件（V2.5）中統(tǒng)計用藥頻次；采用Apriori算法統(tǒng)計藥材組合情況（支持度個數為12）和藥材組合關聯規(guī)則（置信度>0.7）；采用復雜系統(tǒng)熵聚類法統(tǒng)計2味不同藥材間的關聯系數（相關系數為8，懲罰系數為2）和3、4味藥材核心組合；采用無監(jiān)督的熵聚類法提取核心組合和新方。結果：共篩選出105首治療咳血的方劑，包含198味藥材，其中用藥頻次>6次的有39味藥材；得到30個常用藥對（包含15味藥材）和11個關聯規(guī)則；演化出3味藥材的核心組合48個、4味藥材的核心組合5個；提取用于新方聚類的核心組合1、2各6個，得6個治療咳血的新方。結論：治療咳血方劑的單味藥材功效多為清熱涼血、益氣養(yǎng)血、化痰止咳。治療咳血的藥對功效總體為清熱涼血與滋陰養(yǎng)血/益氣養(yǎng)陰。新方組方特點呈多樣性，重視涼血止血、益氣養(yǎng)陰或清熱化痰。

關鍵詞 咳血；數據挖掘；方劑；組方規(guī)律；熵聚類法

ABSTRACT OBJECTIVE： To provide idea and reference for TCM therapy for hemoptysis. METHODS： The prescriptions for hemoptysis included in TCM Prescription Dictionary were screened， summarized and logged in TCM inheritance support platform software （V2.5）. The medication frequency was analyzed statistically. Apriori algorithm was used to analyze combination of medicinal materials （the number of support degree was 12） and its association rules （confidence degree>0.7） statistically. Correlation coefficient of 2 different medicinal materials （related coefficient of 8， penalty coefficient of 2） and core combination of 3 and 4 ingredients were analyzed statistically by complex system entropy clustering method. Core combination and new prescription were extracted by unsupervised entropy hierarchical clustering method. RESULTS： Totally 105 prescriptions for hemoptysis were screened and included 198 ingredients， among which 39 ingredients were used more than 6 times； there were 30 common couplet medicines （including 15 ingredients） and 11 correlation regularities； 48 core combination of 3 ingredients and 5 core combination of 4 ingredients were obtained. Each 6 core combination 1 and 2 were extracted for new prescription clustering to obtain 6 new prescriptions. CONCLUSIONS： The efficacy of each ingredient of the prescriptions for hemoptysis mainly include clearing heat and cooling blood， nourishing Qi and blood， eliminating phlegm and relieving cough. The efficacy of couplet medicines for hemoptysis mainly include clearing heat and cooling blood combined with nourishing Yin and blood， tonifying Qi and Yin. The composition of new prescription shows diverse characteristics， and pay attention to cooling blood to stop bleeding， nourishing Qi and nourishing Yin， or clearing heat and eliminating phlegm.

KEYWORDS Hemoptysis； Data mining； Prescription； Composition regularity； Entropy clustering method

咳血是以癥狀命名的病證，中醫(yī)咳血的范疇較廣泛，凡血自肺內而來，經氣道咳嗽而出，或痰中帶有血絲，或痰血相間，或純血鮮紅，兼夾泡沫，均屬咳血范疇[1]。西醫(yī)治療原因明確的咳血療效迅速，但復發(fā)率較高，而治療不明原因咳血的復發(fā)率可達10%[2-4]。中醫(yī)治療包括咳血在內的血證有悠久的歷史，其中不少行之有效的方劑值得深入挖掘研究[5]。既往對咳血的研究，一般從醫(yī)籍醫(yī)典、名醫(yī)名家經驗、醫(yī)師個人用藥經驗以及驗方等方面入手，研究周期長且多得出顯性組方規(guī)律，而較少關注隱性經驗總結[6-9]。本研究搜集《中醫(yī)方劑大辭典》中治療咳血的全部方劑，借助中醫(yī)傳承輔助平臺軟件（V2.5，以下簡稱“輔助平臺軟件”），通過關聯規(guī)則和復雜系統(tǒng)熵聚類等方法進行系統(tǒng)的數據分析，以總結咳血處方的組方規(guī)律，以期挖掘新方，亦為中醫(yī)藥治療咳血提供新的思路及參考。

1 資料與方法

1.1 處方檢索與篩選

由兩位研究員分別檢索《中醫(yī)方劑大辭典》，并獨立篩選其中“主治”或“功用”項中明確治療咳血的方劑，關鍵詞為“咳血”“嗽血” “咳出血片” “咳嗽吐紅” “痰中帶血” “喘嗽時血” “紅痰”，同時排除組成重復的方劑和單味中藥，最終得到內服方劑105首。如果在篩選過程中出現分歧，則討論解決或交由第三方協(xié)助裁定。示例：生地養(yǎng)陰湯——方源：《醫(yī)學探驪集》（卷四）；組成：生地黃八錢，川貝母三錢，青黛四錢，梔子三錢，黃芩四錢，萬年灰三錢，藕節(jié)炭五錢，木通三錢，甘草三錢；用法：水煎，溫服；主治：嗽血。

1.2 方劑的錄入與核對

由專人將上述篩選的105首方劑錄入輔助平臺軟件。該軟件由中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供，集“數據錄入-數據管理-數據查詢-數據分析-網絡可視化展示”各大功能為一體，可有效實現病案、疾病、證候、中藥、方劑、望聞問切四診等信息的管理、查詢及綜合分析[10]。錄入過程中對古方所含藥材名稱進行規(guī)范化處理，參考2015年版《中國藥典》（一部）[11]和《中華本草》[12]所記載的正名進行統(tǒng)一，以確保數據分析的準確性與實用性[13]。示例：“甘草”，古方中或稱“粉草”，錄入時統(tǒng)一為甘草。錄入完成后由兩位研究員進行錄入數據審核，以確保數據真實可靠。

1.3 數據分析

1.3.1 方劑提取 打開輔助平臺軟件，在“中醫(yī)疾病”項中查詢“咳血”，提取治療咳血的全部方劑。

1.3.2 用藥頻次分析 運用輔助平臺軟件中的用藥頻次統(tǒng)計功能，對治療咳血方劑中的藥材按用藥頻次從高到低排序，對其中高頻使用的藥材進行列表分析。

1.3.3 組方規(guī)律分析 基于關聯規(guī)則挖掘之Apriori算法，運用輔助平臺軟件中組方規(guī)律分析模塊，選擇適當的支持度個數（藥材組合在所選方劑中出現的頻次）和置信度（當A藥材出現時，B藥材亦出現的概率），對治療咳血的方劑進行用藥模式分析，得到治療咳血的常用藥對。同時，使用規(guī)則分析法計算出藥材之間的關聯系數，并將結果進行網絡可視化展示。支持度個數和置信度可根據實際數據量調節(jié)。

1.3.4 新方分析 基于熵聚類法和改進的互信息法，運用輔助平臺軟件中的新方分析模塊，設置合適的相關度和懲罰度，挖掘治療咳血的新方，將其分析結果輸出，并進行網絡可視化展示。合適的相關度可保證數據挖掘的順利進行；若相關度設計過低，必然丟失大量的可靠信息；若相關度設計過高，雖然保留了很多信息，但影響運行的速度，同時很多無用的信息會干擾聚類結果。懲罰度的設置可避免負相關對數據分析的影響，如挖掘出“十八反”“十九畏”的藥材配伍無益于對呈正相關的藥材組合的研究。

2 結果

2.1 用藥頻次分析

105首治療咳血的方劑包含198味藥材。對藥材進行用藥頻次統(tǒng)計，得到從高到低的排序，其中用藥頻次>6次的藥材有39味，排名前3位的分別為生地黃、甘草、麥冬，詳見表1。

2.2 組方規(guī)律分析

應用關聯規(guī)則挖掘之Apriori算法，設置支持度個數為12，得到常用藥對30個，包含藥材15味，詳見表2。由表2可知，“生地黃-當歸”“生地黃-甘草”出現頻次最多，均為21次，其次為“甘草-川貝母”“當歸-白芍”，均為具有清熱涼血與滋陰養(yǎng)血/益氣養(yǎng)陰并用的藥對。設置藥材間關聯規(guī)則的置信度為0.7，得到關聯規(guī)則11個，“→”左邊為A藥材/藥對，右邊為B藥材，詳見表3。同時，將該用藥模式中所包含藥材之間的關聯性進行網絡可視化展示，詳見圖1。由表3、圖1可知，“生地黃-白芍→當歸”“天冬→生地黃”“白芍→當歸”“麥冬-川貝母→甘草”“甘草-白芍→當歸”等關聯規(guī)則出現較多，且形成以生地黃、甘草、麥冬等藥材為核心的關聯規(guī)則，而諸如天冬、紫菀、五味子、人參、桑白皮、阿膠、茯苓等藥材之間的相互聯系則相對不突出。

2.3 核心組合分析

以改進的互信息法分析結果為基礎，選擇相關系數為8、懲罰系數為2[14]，進行聚類分析，得到2味不同藥材間的關聯系數，其中，關聯系數≥0.028的有30對，詳見表4。按其相關系數與懲罰系數，基于復雜系統(tǒng)熵聚類法，得到3味藥材的核心組合48個、4味藥材的核心組合5個，詳見表5、表6。

2.4 新處方分析

在以上核心組合的基礎上，點擊輔助平臺軟件提取組合按鈕（基本算法是無監(jiān)督的熵聚類法），提取用于新方聚類的核心組合1與核心組合2各6個，共12個，詳見表7。該輔助平臺軟件可通過編寫完成的模型和數學運算的相關程序，計算出每一個藥對變量與其他變量間的關聯度系數。該輔助平臺軟件提出“親密變量”的概念，對于每一個變量（在此可以理解為每一味藥材），根據其與其他變量關聯度系數的大小，可得到每個變量的“親密變量”[15]。若兩個變量互為“親密變量”，則表示兩者是正相關。在3個變量的情況下，若任意兩者互為“親密變量”，則3個變量以類相聚，聚為一類，則可得到若干藥材核心組合[16]。由此進一步聚類可得到6個治療咳血的新方，詳見表8；并將其關聯性進行網絡可視化展示，詳見圖2。

3 討論

3.1 藥材與組方規(guī)律分析

咳血的主要治法為清熱涼血、益氣養(yǎng)血、化痰止咳，并根據患者虛實狀況進行選用[17]。筆者通過對咳血方劑藥材的用藥頻次進行分析，可見治療咳血主要采用生地黃、甘草、麥冬、當歸等具有涼血止血、清熱瀉火（既有清瀉實火，亦有滋陰降火）、化痰止咳、下氣平喘及補益氣血陰陽功效的藥材。

通過輔助平臺軟件組方規(guī)律分析，可得出常用藥對，如“生地黃-當歸”“生地黃-甘草”“甘草-川貝母”“當歸-白芍”“麥冬-生地黃”“麥冬-甘草”等，均具有清熱涼血與滋陰養(yǎng)血/益氣養(yǎng)陰的功效。其中，使用頻次最高的藥對是“生地黃-當歸”“生地黃-甘草”。生地黃可清熱涼血、養(yǎng)陰生津，對血熱吐咳衄血、便血崩漏均有效果，功擅清營血分熱[18]，因此頻頻出現與其他藥材配合組成藥對。基于關聯規(guī)則進行方劑組方分析，其中關聯度最高的是生地黃、白芍與當歸的配伍，即四物湯的核心組成去熟地黃加生地黃，適用于咳血屬血熱較盛者；生地黃清熱涼血兼顧陰分，使得白芍和當歸滋補陰血而不滯膩。其余關聯度較高的組合則重視滋陰養(yǎng)血與潤肺化痰，體現了咳血止血治療“宜清潤不宜溫燥”的原則[19]。但用藥時仍需以病機為本，審證求因，當用則用，不要囿于常規(guī)。

3.2 新組方分析

基于無監(jiān)督的熵聚類法的6個新方組合，可結合咳血的具體證型進行運用。若血熱妄行、火熱偏盛，則當清血分之實熱，運用新方1中的大薊、小薊、荷葉、側柏葉、白茅根涼血止血，配以棕櫚炭收斂止血，為咳血較甚的治標之策，適用于上部急性出血。該核心組合體現了有涼血止血之功的經典止血劑——十灰散的治療原則。有研究認為十灰散的組成中，如棕櫚炭、白茅根、荷葉含有較多的鞣質、鈣離子及微量元素，是十灰散發(fā)揮止血、凝血作用的物質基礎[20]；十灰散止血機制可能與燒炭后鞣質、鈣離子含量及微量元素含量增多有關[20]，故運用該核心組合時可遵循古法燒炭使用。李曙明等[21]運用百合固金湯加十灰散辨證治療肺結核性咯血20例，療效滿意。但是藥物使用的劑型、全方的藥材組成均有不同，或不可一概而論，需要進一步研究；若血熱兼有咳嗽咳痰、咽喉不爽、宜理血調血、潤肺止咳、可與四物湯配伍紫菀等潤肺化痰止咳之藥（新方2）。在辨治咳血上，重視治痰的朱丹溪認為“先吐紅，后見痰嗽”者，多是“陰虛火動，痰不下降”，使用的藥方以“四物湯為主，加痰藥、火藥”；而“先痰嗽，后見紅”，多是“痰積熱，降痰火為急”[22]。對于前者，本核心組合與朱丹溪的這一思想不謀而合，在使用四物湯全方的前提下，加用紫菀。臨床上不必拘泥于使用該味痰藥，或可探究是否加用其他痰藥，諸如百部、款冬花等亦可取得良好療效；若陰虛火旺、氣虛表現不明顯、肺陰虛損較甚時，可予生脈散去人參加茯苓，配伍百部、紫菀潤肺下氣止咳（新方3），傳統(tǒng)中醫(yī)認為百部、紫菀等藥性偏溫，或不利于肺陰虛損的病機，應用時需權衡利弊，根據臨床癥狀和病機的偏重程度考慮使用。若久咳傷肺、氣陰兩虛、虛證較實證更為突出時，可予生脈散配伍知母、枸杞子（新方4），其中五味子斂肺止咳、益氣生津，麥冬、知母和枸杞子助人參益氣養(yǎng)陰，又有滋陰降火之效，適用于氣陰兩虛之咳血兼有勞嗽[23]。該方與《醫(yī)醇賸義》的益氣補肺湯頗有相似之處，組成為生脈散合天冬、百合、阿膠、地骨皮、薏苡仁、貝母和茯苓，其主治“肺勞、肺氣大虛、身熱氣短、口燥咽干、甚則咳嗽吐血”之證。知母、枸杞子與天冬、百合、阿膠、地骨皮均針對陰虛咳血，其選擇藥材的不同及藥味的多少應與病情輕重相關[24]；若痰熱蘊肺、咳嗽氣逆，則宜清化熱痰、止咳平喘，無痰則不助火，火不旺則痰不盛，運用海浮石、瓜蔞、瓜蔞仁等清熱化痰的藥材，適當配以半夏燥濕化痰、杏仁降氣止咳平喘、郁金清熱涼血（新方5），以行藥力，結合上文所提及的“攻補兼施”的治則，可適當配伍補益氣血的藥物。吳洪齡[25]論治支氣管擴張咯血分四個證型，其中一個證型是瘀阻肺絡證，病機實為痰瘀并阻、肺絡受損，便是運用半夏、瓜蔞仁、杏仁配合紫草、大黃炭、茜草炭等其他具有涼血止血功效的藥材進行治療。半夏、瓜蔞仁、杏仁等藥材組合若加大清熱化痰的藥材則更適用于痰熱咳血；若陰虛燥熱、肺熱傷津、氣逆較甚，可運用黃芪益氣生津，配以百合、馬兜鈴、款冬花清熱降氣，大麻子潤腸通便，通腑氣以降肺氣（新方6）。但因馬兜鈴含有具有腎毒性的馬兜鈴酸，因此建議應用時需控制用量或用其他有類似功效的藥材代替。

3.3 輔助平臺軟件的實用價值

輔助平臺軟件以方劑分析為突破點，集成規(guī)則分析、改進的互信息法、復雜系統(tǒng)熵聚類、無監(jiān)督的熵聚類等數據挖掘方法，探究疾病的組方用藥規(guī)律，其既可挖掘古方用于疾病治療的核心組合，又可發(fā)現未被臨床醫(yī)家所重視的隱性核心組合[14]。咳血病證的治療，不但可根據氣血津液辨證從血證著手治療，亦可根據臟腑辨證從肺系著手治療。如本研究得出的6個新方組合中，新方2～新方6從肺論治，由顯而易見的血證的論治回歸根據咳血病證的病位來進行治療，對于根據不同情況使用不同辨證方法的醫(yī)家具有一定的啟示作用。

目前，運用輔助平臺軟件進行數據挖掘研究某一病證方面，已發(fā)表的相當數量的文獻均未涉及劑量討論。本研究在藥材比例及劑量方面存在欠全面的問題，今后需對此部分內容進行完善。此外，輔助平臺軟件目前還未有針對藥材劑量進行分析的功能，且挖掘數據的來源——《中醫(yī)方劑大辭典》部分方劑的組成無明確劑量。鑒于本研究對全面性要求較高，故對藥材劑量或藥材配伍比例未進行分析，避免另一種情況下的“欠全面”[13，26]。

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（收稿日期：2017-04-07 修回日期：2017-06-22）

（編輯：張 靜）