重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療抑郁癥的機(jī)制研究進(jìn)展

Zhengwu PENG, Cuihong ZHOU, Shanshan XUE, Jie BAI, Shoufen YU, Xiaosa LI, Huaning WANG,Qingrong TAN*

1.背景

抑郁癥年發(fā)病率高達(dá)5-15%，已成為目前最常見(jiàn)的精神疾病之一。雖然目前最主要的策略仍然是抗抑郁藥物治療，然而令人遺憾的是，抗抑郁藥并非對(duì)所有患者都有療效[1]。因此直接針對(duì)腦活動(dòng)的神經(jīng)生物學(xué)干預(yù)，包括rTMS和經(jīng)顱直接電刺激（tDCS）（表-1），已經(jīng)成為精神疾病治療中很有應(yīng)用前景的手段[2]。尤其是rTMS，已經(jīng)成為對(duì)抗抑郁藥耐藥的青少年抑郁癥患者的有效方法。本綜述的目的是探討rTMS在抑郁癥治療方面的進(jìn)展，從而更好地了解其治療機(jī)制。

2. rTMS的基本原理

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）是一種多用途的治療方法，當(dāng)電流進(jìn)入刺激線圈時(shí)產(chǎn)生短暫的電容放電并產(chǎn)生磁場(chǎng)，然后該磁場(chǎng)可以誘發(fā)線圈下大腦皮層神經(jīng)元膜電位的去極化，從而影響神經(jīng)回路的活動(dòng)，來(lái)達(dá)到非侵入性調(diào)節(jié)腦中的神經(jīng)活動(dòng)的作用。TMS的生物效應(yīng)與多種參數(shù)相關(guān)，包括總脈沖數(shù)、磁刺激的刺激頻率和強(qiáng)度、每串刺激之間的間隔時(shí)間和大腦皮層上的目標(biāo)區(qū)域。不同的刺激類型和組和方式及大腦目標(biāo)區(qū)域差異都會(huì)產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)，同樣很多特定的刺激模式能夠?qū)ι窠?jīng)活動(dòng)產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程的影響，甚至能夠在治療后仍然有效[3]。

rTMS是TMS的一種類型，可以作為心理社會(huì)疾病和神經(jīng)康復(fù)的潛在治療策略。研究發(fā)現(xiàn)高頻刺激（HF）（＞5 Hz）能夠誘發(fā)大腦興奮性效應(yīng)，而低頻刺激（LF）（＜1 Hz）則能夠誘發(fā)大腦抑制性效應(yīng)。一般認(rèn)為，rTMS長(zhǎng)時(shí)程神經(jīng)效應(yīng)的機(jī)制是rTMS對(duì)突觸可塑性的改變，尤其是對(duì)興奮性突觸傳遞中長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)/長(zhǎng)時(shí)程抑制（LTP/LTD）的影響[4]。實(shí)際上，藥理學(xué)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都發(fā)現(xiàn)rTMS能夠影響突觸可塑性產(chǎn)生和維持階段的神經(jīng)活動(dòng)，包括NMDA受體的基因和蛋白的表達(dá)[5,6]。此外，基于刺激皮層區(qū)域內(nèi)神經(jīng)纖維的固有特性和幾何特征，磁刺激誘導(dǎo)的電流不僅能調(diào)節(jié)局部中間神經(jīng)環(huán)路的活動(dòng)，還能影響逆向或順向投射到遠(yuǎn)處腦區(qū)的神經(jīng)纖維。近來(lái)的研究提出了rTMS最終效果的另一種可能機(jī)制，除了興奮性突觸傳遞中LTP/LTD類的突觸可塑性改變外（如依賴于突觸后鈣離子內(nèi)流的數(shù)量和速率的興奮性神經(jīng)傳遞整合效應(yīng)[7]），也伴隨著對(duì)抑制性中間神經(jīng)元活動(dòng)和膜電位的調(diào)控以及兩種效應(yīng)的平衡調(diào)節(jié)[8]。更為重要的是，rTMS能夠激活皮層環(huán)路并與刺激誘發(fā)的自發(fā)振蕩節(jié)律相互作用。根據(jù)刺激模式與皮層振蕩之間的鎖相同步，這種作用可能誘發(fā)活動(dòng)依賴性的調(diào)控[9]。此外，依據(jù)累積刺激的結(jié)果或后繼效應(yīng)的持續(xù)時(shí)間，rTMS弱于LTP/LTD誘導(dǎo)的標(biāo)準(zhǔn)程序，而且rTMS使用的空間尺度也完全不同（即在單神經(jīng)元水平和rTMS的整個(gè)皮層尺度）。

表1. rTMS和tDCS優(yōu)缺點(diǎn)[2]

3. rTMS的抗抑郁效應(yīng)

美國(guó)美國(guó)食品藥物管理局（FDA）在2008年已經(jīng)批準(zhǔn)將rTMS用于治療耐藥的重癥抑郁患者。目前已經(jīng)明確rTMS具有抗抑郁效應(yīng)，且具有良好的耐受性和輕微的副作用。表-2為rTMS在人類和動(dòng)物中的生物效應(yīng)。然而，rTMS的抗抑郁效果尚未在治療抗性（TRD）的抑郁患者中得到證明[10]。

近來(lái)在臨床上已經(jīng)試驗(yàn)了3種rTMS的治療策略：對(duì)左背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（DLPFC）進(jìn)行低頻刺激（LF-rTMS），對(duì)右背外側(cè)前額葉皮質(zhì)進(jìn)行高頻刺激（HF-rTMS），或者聯(lián)合上述兩種刺激方案。對(duì)抑郁癥患者左側(cè)DLPFC的HF-rTMS刺激（L-DLPFC）療效已經(jīng)明確，在歐洲指南中列為A級(jí)推薦。實(shí)際上，一項(xiàng)包括29項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果表明，在接受HF-rTMS的患者中，分別具有18.6%的治愈率和29.3%的反應(yīng)率（采用假性-rTMS對(duì)照的患者則分別為5%和10.4%）[11]。相比之下，對(duì)右側(cè)DLPFC采用LF-rTMS的療效只能定為可能有效（B級(jí)推薦）。然而，其他一些研究表明每種方法的療效接近[12]。

在rTMS中采用不同的刺激參數(shù)會(huì)產(chǎn)生完全不同的抗抑郁效果。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)采用高強(qiáng)度脈沖、更多的刺激次數(shù)或者延長(zhǎng)治療時(shí)間等方式，都可以獲得更好的療效。一篇綜述也表明通常需要聯(lián)合使用多種參數(shù)才能使rTMS發(fā)揮較好的療效，包括每階段＞1000個(gè)脈沖、刺激強(qiáng)度＞100%的運(yùn)動(dòng)閾值以及每階段＞10個(gè)rTMS。[13]然而，仍需進(jìn)一步的研究以確定最佳參數(shù)。

雖然rTMS可能成為電休克療法（ECT）的另一種替代對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行治療，但仍有不少研究在對(duì)其療效和接受程度進(jìn)行評(píng)估時(shí)發(fā)現(xiàn)了一些矛盾之處。比如上述的薈萃分析就表明rTMS的療效與刺激參數(shù)密切相關(guān)。該薈萃分析中近十年的其他研究也報(bào)道在重癥抑郁患者的治療中，ECT比rTMS更為有效。而在非精神病性抑郁癥的治療中，ECT與rTMS的療效一致，但對(duì)于具有精神病癥狀的患者，ECT則更為有效。然而，對(duì)于長(zhǎng)期或中長(zhǎng)期的rTMS療效仍然缺乏有效的證據(jù)說(shuō)明[14]。

4. rTMS刺激中的神經(jīng)遞質(zhì)

研究表明多種因素，如軀體語(yǔ)言和活動(dòng)中運(yùn)動(dòng)遲緩的改善、面部表情的改善以及音量的提高，都與rTMS的抗抑郁療效和臨床預(yù)后相關(guān)[15,16]。雖然這些癥狀改變的機(jī)制尚不清楚，但已有研究提示神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的激活與此相關(guān)。下面本文將綜述抑郁癥中重要神經(jīng)遞質(zhì)的作用，并探討rTMS對(duì)這些神經(jīng)遞質(zhì)的影響。

4.1 五羥色胺

五羥色胺（5-HT）是一種重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，主要參與下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。目前普遍研究認(rèn)為五羥色胺在抑郁癥中起著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)在重癥抑郁患者（MDD）的前額葉皮層和海馬中，5-HT1A受體的mRNA表達(dá)明顯下降，抑郁動(dòng)物模型海馬中也有類似的結(jié)果。因此，增加五羥色胺遞質(zhì)濃度被認(rèn)為是目前抗抑郁藥和rTMS療效的可能機(jī)制。多項(xiàng)證據(jù)表明MDD患者左側(cè)DLPFC的狀態(tài)依賴性改變和代謝情況能夠被rTMS所逆轉(zhuǎn)[17]。從電生理學(xué)角度分析，對(duì)DLPFC椎體神經(jīng)元的刺激可能影響海馬5-HT2A受體的功能。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)HF-rTMS治療對(duì)五羥色胺系統(tǒng)的改變與雙側(cè)DLPFC的5-HT2A受體結(jié)合指數(shù)成正相關(guān)，但卻與右側(cè)海馬5-HT2A受體的攝取值成負(fù)相關(guān)[18]。此外，進(jìn)行慢性rTMS治療的患者腦中控制前額葉皮層5-HT濃度的5-HT1A和5-HT1B自身受體的敏感性減弱。

表2. rTMS生物效應(yīng)

4.2 多巴胺

很多臨床前研究和臨床試驗(yàn)，包括多項(xiàng)薈萃分析，都表明多巴胺在MDD和其他類型的抑郁癥病理生理學(xué)中都起著重要的作用。多巴胺系統(tǒng)中轉(zhuǎn)運(yùn)體和外周受體表達(dá)的改變可能是治療反應(yīng)的潛在預(yù)測(cè)因素，并可以作為抑郁癥診斷的生物標(biāo)志物。對(duì)于rTMS的抗抑郁效應(yīng)，人和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都發(fā)現(xiàn)前額葉rTMS刺激能夠誘發(fā)中腦紋狀體、中腦邊緣區(qū)和紋狀體腦區(qū)的多巴胺釋放。急性rTMS刺激誘發(fā)的紋狀體多巴胺改變與使用D-苯丙胺（一種能夠增加突觸多巴胺水平的物質(zhì)）產(chǎn)生的效應(yīng)相似[19,20]。

這些研究結(jié)果與早期報(bào)道的類似結(jié)果都提示rTMS能夠影響多巴胺的濃度，從而改善MDD。未來(lái)聯(lián)合正電子發(fā)射斷層顯像（PET）、多巴胺高親和力配體和rTMS的實(shí)驗(yàn)可能為抑郁癥中皮層神經(jīng)環(huán)路和功能性連接的研究提供更多重要的信息[21]。

4.3 γ-氨基丁酸

-氨基丁酸（GABA）是腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)GABA參與抑郁癥的病理生理過(guò)程。尤其是MDD患者腦中代表GABA功能的標(biāo)志物減少，而且腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）水平也降低[22]。因此，GABA可能作為抗抑郁治療的一個(gè)潛在的目標(biāo)。GABA對(duì)椎體細(xì)胞樹(shù)突輸入信息抑制的減弱可能是MDD研究中經(jīng)常報(bào)道的前扣帶回膝下區(qū)（sACC）和杏仁核的活動(dòng)增強(qiáng)的一種微回路水平表型[23]。rTMS對(duì)海馬誘發(fā)電位的慢性效應(yīng)研究也表明rTMS伴隨著海馬局部抑制性回路的改變。雖然目前有研究提出MDD中可能存在谷氨酸/GABA比例的失調(diào)，但目前的研究?jī)H在健康人群中探討過(guò)rTMS對(duì)谷氨酸/GABA系統(tǒng)的影響[24]。另一項(xiàng)研究表明不同的rTMS刺激，包括LF、間隔刺激和聯(lián)系theta刺激都可能影響皮層抑制性中間神經(jīng)元中活動(dòng)依賴性的蛋白表達(dá)，比如GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體1、谷氨酸脫羧酶（GAD）65和67.

雖然對(duì)蛋白表達(dá)的作用相似，但由于時(shí)程和數(shù)量的差異，不同頻率的rTMS刺激對(duì)不同神經(jīng)元亞型仍有不同的影響。單個(gè)HF-rTMS刺激程序能夠增加前額葉皮層（PFC）谷氨酸/谷氨酰胺水平，提示該作用可能通過(guò)刺激前額葉皮層谷氨酸能神經(jīng)元來(lái)實(shí)現(xiàn)[25]。在抑制性作用方面，主動(dòng)性rTMS會(huì)增強(qiáng)皮層抑制[26]；然而，在上述研究中，僅刺激了左側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層。對(duì)MDD患者采用rTMS刺激還涉及其他的神經(jīng)遞質(zhì)。比如在rTMS治療后，左側(cè)ACC的N-乙酰天門冬氨酸濃度增多，而且與TRD患者認(rèn)知功能的改善相關(guān)。此外，MDD也會(huì)影響去甲腎上腺素和乙酰膽堿的濃度，而且這些神經(jīng)遞質(zhì)也受到rTMS的調(diào)節(jié)[27]。

5. rTMS調(diào)節(jié)神經(jīng)回路和腦中神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

迄今為止，很少有研究發(fā)表rTMS抗抑郁效應(yīng)的介導(dǎo)機(jī)制以及神經(jīng)回路和大腦網(wǎng)絡(luò)的機(jī)制方面的結(jié)果。多項(xiàng)報(bào)道提示在左側(cè)DLPFC采用HF-rTMS刺激能夠?qū)DD患者產(chǎn)生療效。其中一項(xiàng)報(bào)道表明rTMS的療效可能是通過(guò)對(duì)前額葉紋狀體神經(jīng)投射中的功能連接的調(diào)控來(lái)實(shí)現(xiàn)[28]。此外，對(duì)TRD患者DLPFC的rTMS刺激能誘發(fā)遠(yuǎn)程顳葉灌注，這與DLPFC和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（DMN）間功能連接的改變相一致，在內(nèi)測(cè)顳葉邊緣區(qū)尤為如此[29]。另一項(xiàng)研究提示對(duì)rTMS的反應(yīng)可能依賴于不同的抑郁癥亞型，這些具有特征函數(shù)的亞型能夠?qū)Ρ持袀?cè)rTMS產(chǎn)生反應(yīng)，但不具有特征函數(shù)的亞型及異常側(cè)向連接到腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的亞型對(duì)背中側(cè)rTMS無(wú)反應(yīng)[30]。從右背外側(cè)前額葉皮層投射到左楔前葉和左頂下小葉的連接也與個(gè)體的早期生活應(yīng)激狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)。這些結(jié)果表明具有早期生活應(yīng)激的患者中執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)間的解離比無(wú)早期應(yīng)激的個(gè)體更為常見(jiàn)，因此可以在將來(lái)采用rTMS研究早期應(yīng)激相關(guān)條件從而揭示神經(jīng)影像學(xué)的可能結(jié)果[31]。最后，有研究已經(jīng)表明，抗抑郁治療后發(fā)生的連接性變化可能與治療給藥機(jī)制部分相關(guān)。對(duì)于未來(lái)研究中如何探討抗抑郁治療對(duì)大腦神經(jīng)連接的影響方面，有綜述對(duì)其進(jìn)行了一系列的建議[32]。

6. rTMS促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生和突觸可塑性

rTMS治療的機(jī)制可能包括海馬發(fā)生和可塑性范式[33]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證明rTMS能夠誘導(dǎo)可塑性改變，包括LTP和LTD。一般認(rèn)為rTMS誘導(dǎo)的LTP/LTD與脈沖頻率相關(guān)。比如研究發(fā)現(xiàn)1Hz的rTMS持續(xù)10分鐘能夠誘發(fā)LTD，而5Hz的rTMS能夠誘發(fā)類似LTP的現(xiàn)象。LTP或LTD是否能夠誘導(dǎo)成功可能取決于內(nèi)鈣水平和突觸后膜鈣離子內(nèi)流情況[34]。

突觸可塑性再塑是突觸可塑性的高級(jí)形式，其中長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）或長(zhǎng)時(shí)程抑制（LTD）受到前刺激活動(dòng)的調(diào)節(jié)。人類運(yùn)動(dòng)皮層的突觸可塑性再塑也能夠通過(guò)rTMS進(jìn)行研究。研究表明突觸可塑性再塑包括NMDA受體激活的調(diào)節(jié)（通過(guò)G-單筆偶聯(lián)受體）和突觸后細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的升高過(guò)程[35]。一般來(lái)說(shuō)，LF-rTMS能夠降低運(yùn)動(dòng)皮層的興奮性，而HF-rTMS則能夠增加其興奮性[36]。近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)程（20-40s）連續(xù)theta串rTMS刺激（50Hz）能夠顯著降低運(yùn)動(dòng)皮層的興奮性，而短時(shí)程（200ms）連續(xù)theta串刺激則能誘發(fā)運(yùn)動(dòng)皮層持續(xù)的興奮性降低，而且這種方案比LF-rTMS更為有效。此外，rTMS能夠在不誘發(fā)神經(jīng)元放電現(xiàn)象的同時(shí)影響神經(jīng)活動(dòng)過(guò)程，包括興奮性閾值的改變、突觸效率和自發(fā)活動(dòng)的改變[37]。除了能夠調(diào)節(jié)興奮性突觸LTP/LTD外，rTMS還能夠同步調(diào)節(jié)膜電位和抑制性神經(jīng)元的興奮性。重要的是，rTMS誘發(fā)的電場(chǎng)不僅能夠影響皮層興奮性，還能影響白質(zhì)結(jié)構(gòu)的興奮性。最新的研究進(jìn)展還發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)回路[38]并對(duì)神經(jīng)活動(dòng)產(chǎn)生反應(yīng)[39]。此外，鈣信號(hào)也與星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元突觸水平的通訊相關(guān)[40]。目前，rTMS是調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞控制神經(jīng)連接和對(duì)損傷產(chǎn)生反應(yīng)的主要候選方案[41]。多項(xiàng)研究都報(bào)道高頻rTMS（3 mT，50Hz）不僅能夠誘發(fā)白細(xì)胞介素-6的釋放，還能夠增強(qiáng)細(xì)胞增殖和星形細(xì)胞瘤細(xì)胞系的內(nèi)鈣水平。此外，1Hz的rTMS刺激也能夠顯著提高星形膠質(zhì)細(xì)胞胞漿和核內(nèi)的鈣離子濃度，而且在劃痕實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)增加的鈣離子對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞遷移和增殖無(wú)影響[42]。其他研究也提示海馬神經(jīng)發(fā)生可能參與rTMS的抗抑郁效應(yīng)。比如Ueyama等人發(fā)現(xiàn)采用25Hz的rTMS治療2周能夠增加大鼠海馬齒狀回細(xì)胞增生[43]。然而，目前仍需進(jìn)一步確定這些新生的細(xì)胞具有抗抑郁的功能。

7. rTMS影響的分子通路

rTMS能夠影響多個(gè)細(xì)胞信號(hào)通路本文將主要探討B(tài)DNF和內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)。。BDNF是細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）1/2的上游環(huán)節(jié)，主要參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）特殊腦區(qū)的神經(jīng)元存活與分化，并且能夠調(diào)節(jié)突觸可塑性和神經(jīng)連接[44]。有證據(jù)表明BDNF能夠挽救缺血損傷、低血糖或興奮性毒性所致的細(xì)胞死亡。此外，BDNF由于具有神經(jīng)保護(hù)作用、抗炎作用和抗抑郁效應(yīng)而引起研究者的興趣[45]。在CNS使用BDNF能夠增加5HT1A受體基因的表達(dá)，并在動(dòng)物模型產(chǎn)生抗抑郁效應(yīng)。此外，BDNF敲除小鼠表現(xiàn)出神經(jīng)功能缺陷和抑郁樣行為，這表明BDNF可能在抑郁癥發(fā)病中起著重要的作用。

以往的研究發(fā)現(xiàn)rTMS能夠誘導(dǎo)聽(tīng)皮層的LTP和LTD樣改變[46]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)對(duì)前額葉的rTMS刺激能夠誘導(dǎo)抑郁癥患者神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)。而且對(duì)于耐藥的重癥抑郁患者，進(jìn)行10個(gè)療程的HF-rTMS治療后，血漿BDNF水平明顯增加，而且患者抑郁評(píng)分與rTMS治療后血漿BDNF增高的水平具有相關(guān)的趨勢(shì)[47]。與此相反的是，Lang等人的研究報(bào)道[48]MDD患者BDNF血清濃度在HF-rTMS治療后并無(wú)改變，表明外周神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的改變與臨床癥狀無(wú)關(guān)。類似的，Gedge等人[49]也發(fā)現(xiàn)耐藥的MDD患者外周BDNF水平在HF-rTMS治療后無(wú)改變。然而，我們實(shí)驗(yàn)室研究了rTMS治療抑郁的機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rTMS能夠通過(guò)增加海馬細(xì)胞增生和BDNF和p-ERK1/2蛋白水平來(lái)改善慢性不可預(yù)見(jiàn)性應(yīng)激的大鼠抑郁模型[50]。另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)rTMS能夠促進(jìn)海馬神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）的增生，并增加大鼠抑郁模型中海馬和海馬NSCs中磷酸化ERK1/2和BDNF的表達(dá)[51]。

近來(lái)的基因和藥理學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)也參與抑郁癥的病理生理機(jī)制。比如，采用慢性不可預(yù)見(jiàn)性應(yīng)激的抑郁模型的研究發(fā)現(xiàn)在多個(gè)與情感障礙相關(guān)的腦區(qū)中內(nèi)源性大麻素和CB1受體結(jié)合位點(diǎn)都有所增加[52]。此外，動(dòng)物模型中能夠誘導(dǎo)的抗抑郁樣作用的抗抑郁藥、大麻素重?cái)z取或代謝抑制劑以及CB1受體激動(dòng)劑都能夠上調(diào)內(nèi)源性大麻素和CB1受體的表達(dá)。我們實(shí)驗(yàn)室的研究也發(fā)現(xiàn)在大鼠輕度不可預(yù)見(jiàn)性的應(yīng)激抑郁模型中，海馬CB1受體、BDNF和B-細(xì)胞淋巴瘤2（Bcl-2）/Bax蛋白的表達(dá)以及細(xì)胞增生都有所降低。然而采用rTMS治療后則能夠增加細(xì)胞增生并上調(diào)海馬CB1受體和BDNF以及Bcl-2/Bax的表達(dá)，這些發(fā)現(xiàn)與抑郁樣行為的改善相關(guān)[53]。

最后，rTMS還可能影響其他因子。比如慢性rTMS能夠促進(jìn)BK通道功能、增加Homer1a的表達(dá)以及減少抑郁樣小鼠模型中興奮的扣帶回椎體細(xì)胞的數(shù)量，從而改善抑郁樣表型[54]。

8. 結(jié)論

目前尚無(wú)確鑿的證據(jù)支持使用rTMS作為抑郁癥的替代療法。但在開(kāi)放隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中卻經(jīng)?？梢垣@得陽(yáng)性的結(jié)果，然而目前對(duì)個(gè)體優(yōu)化的治療參數(shù)，比如位置、強(qiáng)度、頻率和刺激時(shí)程仍不清楚。同時(shí)，假性對(duì)照研究也偶爾會(huì)改善患者癥狀，一些研究還報(bào)道患者對(duì)rTMS和假性rTMS治療的反應(yīng)類似。因此，在設(shè)計(jì)合適的臨床試驗(yàn)之前需要首選弄清這些問(wèn)題。最后，我們必須認(rèn)識(shí)到盡管對(duì)rTMS神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的研究已經(jīng)取得了令人興奮的進(jìn)展，但臨床上是否能夠采用rTMS治療仍取決于對(duì)其安全性、持久性和患者生活質(zhì)量改善的評(píng)估結(jié)果。

資金來(lái)源

國(guó)家自然科學(xué)基金（81401109, 81401019,81371478, 81571309, 81671343和81630032）。

利益沖突

所有作者都聲明在本研究中沒(méi)有利益沖突。

作者貢獻(xiàn)

Zhengwu Penguins：背景寫(xiě)作、rTMS基本原理、結(jié)論寫(xiě)作以及全文整合。

Cuihong Zhou：rTMS促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生和突觸可塑性研究、論文格式化。

Shanshan Xue：rTMS調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)研究。

Jie Bai：rTMS調(diào)控神經(jīng)回路和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

Shoufen Yu：rTMS通過(guò)調(diào)節(jié)不同的分子通路改善抑郁癥。

Xiaosa Li：跨顱磁刺激的抗抑郁效應(yīng)。

Huaning Wang：修回寫(xiě)作和格式化。

Qingrong Tan：提供大綱、指南和修回論文。

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