甲狀腺微小乳頭狀癌中央?yún)^(qū)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險評分系統(tǒng)的初步構(gòu)建

馬文卿，周平，梁永平，田雙明，趙永鋒，劉穩(wěn)剛

（中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院 超聲科，湖南 長沙 410013）

甲狀腺癌是頭頸部最常見的惡性腫瘤，同時也是最常見的內(nèi)分泌癌[1]。近年來，甲狀腺癌發(fā)病率逐年增長[2]，其中甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常見的甲狀腺癌，比例超過80%[3]。甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）是PTC的一個亞型，為原發(fā)癌灶最大直徑≤10 mm的PTC[4]。隨著人們健康意識的逐步提高、高頻超聲的發(fā)展及廣泛應(yīng)用，PTMC的發(fā)病率有逐年增高的趨勢，據(jù)文獻(xiàn)[5]報導(dǎo)PTMC占甲狀腺乳頭狀癌新發(fā)病例50%以上。PTMC雖然有較高患病率，但同時也是惡性程度相對較低的腫瘤。雖然PTMC呈惰性生長，但依然存在著遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，這就導(dǎo)致臨床醫(yī)生在手術(shù)方式的選擇上出現(xiàn)了一定分歧。一部分學(xué)者認(rèn)為，如存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，需常規(guī)行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)手術(shù)清掃，則可降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險，并減少再次手術(shù)的難度及造成的相應(yīng)并發(fā)癥[6-7]；另一部分學(xué)者[8]則持保守態(tài)度，他們認(rèn)為非侵襲性、頸部淋巴結(jié)未受累者不需要進(jìn)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，以免增加過多的術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險。對此，術(shù)前依據(jù)超聲圖像及患者一般資料來預(yù)測中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，建立評估模型，對臨床治療方案的選擇具有重要價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年12月—2017年12月期間在我院行甲狀腺手術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)為PTMC的患者209例，男89例，女120例；平均年齡為（45.29±9.34）歲；所有患者均來自湖南地區(qū)。其中121例行甲狀腺超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS），研究回顧收集該121例患者超聲圖文儲存系統(tǒng)中聲像圖及圖文報告，對各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行記錄。所有超聲檢查均由同一高年資超聲醫(yī)師完成。

1.2 方法

1.2.1 儀器與方法 采用 Siemens 3000、Siemens 2000彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率5～14 MHz、4～9 MHz、六氟化硫凍干粉劑（Sono Vue，Bracco S.P.A Inc.，Milan，Italy）。

患者平臥于診床上，頸部取 過伸位，完全暴露甲狀腺部位，用二維高頻探頭常規(guī)掃查甲狀腺各切面，記錄腺葉內(nèi)結(jié)節(jié)的數(shù)量、位置、大小、縱橫比、邊界、與甲狀腺被膜的關(guān)系、內(nèi)部結(jié)構(gòu)、內(nèi)部回聲、有無微鈣化（微鈣化為≤1 mm的點(diǎn)狀強(qiáng)回聲）及彩色多普勒血流信號。選取結(jié)節(jié)最大切面作為CEUS觀察切面，且結(jié)節(jié)周圍需有正常甲狀腺實(shí)質(zhì)進(jìn)行對照觀察。在確定好觀察切面后，啟動造影模式。將配置好的Sono Vue混懸液抽取2.4 mL經(jīng)肘靜脈快速團(tuán)注，繼而快速推注無菌生理鹽水10 mL，同時啟動計時器，持續(xù)觀察結(jié)節(jié)造影情況，并存儲造影動態(tài)圖像。如有需要，可在15～20 min后，重復(fù)上述步驟以便再次觀察。

1.2.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 常規(guī)超聲診斷為結(jié)節(jié)TI-RADS 4b類及以上的患者，結(jié)節(jié)呈實(shí)性或大部分實(shí)性（80%以上）；⑵ 患者均于術(shù)前行CEUS檢查及甲狀腺功能檢查；⑶ 患者在接受甲狀腺功能、常規(guī)超聲及CEUS檢查后，行甲狀腺手術(shù)治療并清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，送檢病理檢查結(jié)果證實(shí)為PTMC。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 術(shù)前未行甲狀腺功能相關(guān)檢查者；⑵ 未行CEU S檢查者，如對造影劑過敏者，或因其他原因無法完成檢查；⑶ 病理結(jié)果為良性結(jié)節(jié)，或?yàn)槠渌愋图谞钕侔蛲瑫r合并其他類型甲 狀腺癌；⑷ 病理結(jié)果為頸部淋巴結(jié)反應(yīng)性增生或其他非因PTMC引起的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例；⑸ 僅行甲狀腺腺葉切除術(shù)，未行頸部淋巴結(jié)清掃的病例；⑹ 曾經(jīng)有過甲狀腺結(jié)節(jié)微創(chuàng)消融治療史、頸部外科手術(shù)史以及放化療史的患者。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

以Excel 2010建庫，采用SPSS 22.0版本軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)節(jié)最大直徑及結(jié)節(jié)總直徑的診斷價值以受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）下面積評價，比較Youden指數(shù)后選擇最佳截斷值并以此分組。名義變量單因素分析采用χ2檢驗(yàn)或F精確檢驗(yàn)，有顯著意義的變量納入二元Logistic回歸分析中進(jìn)行多因素分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。針對有顯著差異的影像學(xué)影響因素，予以圖片示例。根據(jù)Logistic回歸方程得出的標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)（β coefficient，B'）及優(yōu)勢比值（odd ratio，OR）對危險因素進(jìn)行賦值，分別建立Logistic評分系統(tǒng)及Additive評分系統(tǒng)，并對兩種評分系統(tǒng)進(jìn)行效能檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 PTMC患者頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

本研究納入的121例中，轉(zhuǎn)移61例，未轉(zhuǎn)移60例；男40例，女81例；年齡21～73歲，平均年齡（4 5.17±10.15）歲。根據(jù)平均年齡及美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版指南選擇以45歲及55歲兩個界值對121例患者的年齡進(jìn)行分組：分為≤45歲、＞45～55、＞55歲3個亞組，結(jié)節(jié)最大直徑及總直徑則根據(jù)ROC曲線下面積評價所得的最佳截斷值5.75 mm及6.75 mm分別分組。得出121例PTMC患者的臨床病理資料和PTMC結(jié)節(jié)的常規(guī)超聲、CEUS表現(xiàn)與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系的單因素分析結(jié)果（表1）。結(jié)果顯示，年齡、性別、多灶性、結(jié)節(jié)在單側(cè)腺葉內(nèi)的位置、最大直徑、總直徑、邊界、微鈣化、結(jié)節(jié)與甲狀腺包膜的關(guān)系、在超聲造影情況下結(jié)節(jié)中央及周邊的增強(qiáng)情況，這些因素的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），而多灶PTMC各結(jié)節(jié)在甲狀腺內(nèi)分布的情況、患者的甲狀腺功能、單個結(jié)節(jié)在甲狀腺內(nèi)的位置、結(jié)節(jié)內(nèi)部回聲、縱橫比（A/T）的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

表1 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析[n（%）]Table 1 Univariate analysis of factors for central cervical lymph node metastasis [n (%)]

表1 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析[n（%）]（續(xù)）Table 1 Univariate analysis of factors for central cervical lymph node metastasis [n (%)] (continued)

2.2 PTMC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析

圖1 結(jié)節(jié)與包膜的關(guān)系 A：突出包膜；B：接觸包膜；C：遠(yuǎn)離包膜Figure 1 Relationship between nodule and capsule A: Extruding from the capsule; B: Attaching to the capsule; C: Distant from the capsule

將上述單因素分析中有意義的相關(guān)因素變量納入Logistic回歸模型進(jìn)行分析，患者年齡、多灶性、結(jié)節(jié)最大直徑、總直徑、結(jié)節(jié)與甲狀腺包膜的關(guān)系、結(jié)節(jié)周邊增強(qiáng)情況為中央?yún)^(qū)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素（圖1-2）。所得Logistic回歸方程為Y=-7.327+0.723X1（2）+1.732X1（3）+2.106 X2+2.376X3+1.788X4+1.038 X5（2）+3.364 X5（3）+3.185 X6。根據(jù)方程所得回歸系數(shù)計算出B'，如表2所示。各獨(dú)立危險因素在方程中的預(yù)測效能如表3所示。

圖2 結(jié)節(jié)周邊CEUS圖 A：不規(guī)則增強(qiáng)；B：規(guī)則增強(qiáng)Figure 2 Perinodular CEUS images A: Irregular enhancement; B: Regular enhancement

表2 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of factors for central cervical lymph node metastasis

表3 各獨(dú)立危險因素的預(yù)測效能Table 3 Predictive eき ciency of each independent risk factor

2.3 建立風(fēng)險預(yù)測評分系統(tǒng)

根據(jù)Logistic回歸方程所得各自變量的整數(shù)化B'及OR值，分別建立Logistic回歸評分法及Additive評分法，兩者分值范圍分別為0～22分、6～69分（表4）。

表4 Logistic評分法和Additive評分法Table 4 Logistic and Additive scoring models

利用Logistic評分法和Additive評分法預(yù)測中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移效能的ROC曲線如圖3。根據(jù)計算當(dāng)Logistic回歸評分法得分6.5分時（AUC=0.964，95% CI=0.932～0.996，P＜0.001），敏感性98.4%，特異性74.1%；當(dāng)Additive評分法得分為33.5分時（AUC=0.928，95% CI=0.882～0.974，P＜0.001），敏感性88.9%，特異性84.5%。Logistic評分模型和Additive評分模型經(jīng)Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)示P值分別為0.201、0.004，結(jié)果顯示Logistic評分模型擬合較好。

圖3 兩種評分法預(yù)測PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的ROC曲線Figure 3 ROC curves of the two scoring systems for predicting risk of central cervical lymph node metastasis in PTMC

3 討 論

3.1 PTMC患者的診療分歧

PTMC發(fā)病率逐年增長，已成為目前國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)之一，而伴隨其發(fā)生的中央?yún)^(qū)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也逐漸引起醫(yī)學(xué)界的關(guān)注[9-10]。超聲是目前國內(nèi)外公認(rèn)的最為有效的檢查手段，具有經(jīng)濟(jì)、方便、安全等特性，廣泛用于篩查可疑甲狀腺癌及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在定位及定性診斷方面均具有很大的優(yōu)勢[11]。高頻超聲聯(lián)合CEUS的應(yīng)用可以更加清晰地顯示甲狀腺內(nèi)病灶情況[12]，使得PTMC患者的術(shù)前術(shù)中處理方式可進(jìn)行更加合理化的修改，減少了復(fù)發(fā)的可能[13]。但是有文獻(xiàn)[14]報道，超聲掃查判斷轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的漏診率為24.07%、誤診率為24.24%。這種情況的發(fā)生主要與頸部中央?yún)^(qū)解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，該區(qū)域部分淋巴結(jié)所處位置較深，導(dǎo)致超聲難以完全清楚顯示，另外有部分轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的體積小，容易在檢查過程中被忽略，超聲聲像圖不典型也有一定關(guān)聯(lián)[15]。還有部分隱逸性轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，并不一定能通過常規(guī)超聲掃查中被檢出，導(dǎo)致出現(xiàn)這一部分情況的患者可能被漏診。

上述情況的存在，使得臨床醫(yī)生在手術(shù)方式的選擇、術(shù)后是否行131I治療等方面出現(xiàn)一定分歧。考慮到大部分PTMC進(jìn)展緩慢無明顯侵襲性，美國甲狀腺協(xié)會（American Thyroid Association，ATA）指南建議[16]，可先進(jìn)行3～6個月隨訪，不建議過早手術(shù)，且手術(shù)范圍趨于保守[17]，但國內(nèi)多數(shù)學(xué)者[18]則認(rèn)為在影像學(xué)檢查無法評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況下，常規(guī)清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)可有效減少轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率，有積極的預(yù)防意義。另外國內(nèi)甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌指南中也提出除甲狀腺內(nèi)所有腫瘤均≤1 cm且無腺外浸潤、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的分化型甲狀腺癌外，其他均可考慮行131I清甲治療[19]。但常規(guī)清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)及131I治療所帶來的風(fēng)險及并發(fā)癥也不容忽視，如甲狀旁腺功能減退、喉返神經(jīng)損傷、放射性損傷等[20]。

因此，根據(jù)PTMC超聲圖像特征及臨床一般資料進(jìn)行綜合評估，建立一個行之有效的評分系統(tǒng)，為臨床選擇合適治療方式的顯得尤為重要。

3.2 現(xiàn)階段國內(nèi)外已有預(yù)測PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模型的對比

以往有許多學(xué)者對甲狀腺癌患者的預(yù)后風(fēng)險進(jìn)行了多方向、多方法的研究。其中一部分學(xué)者，如Shi等[21]、Wu等[22]，均是通過研究單一因素對甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響來評估風(fēng)險，雖然得出了較好的研究結(jié)果，但目前臨床上對于甲狀腺癌的患者診療更傾向于全面性、個體化，所以如果能將各因素結(jié)合起來分析，找出之間的相關(guān)性及其在患者個體中所占比重，則更適于臨床使用。另外一部分學(xué)者如Pathak等[23]、Kim等[24]學(xué)者，通過對甲狀腺癌的發(fā)生及發(fā)展進(jìn)行了縱向比較，收集各地臨床癌癥大數(shù)據(jù)中心的病例，以Cox比例風(fēng)險模型對影響患者的生存率進(jìn)行多因素分析，得出年齡、性別、甲狀腺癌病理組織學(xué)特征和治療后是否殘留以及腫瘤TMN分期對甲狀腺癌預(yù)后存在影響，但該研究從數(shù)據(jù)收集到模型建立，僅分析了人口學(xué)資料及臨床病理學(xué)特征，未將超聲及CEUS的表現(xiàn)結(jié)果考慮進(jìn)來。該研究中各地數(shù)據(jù)中心所收集的病例結(jié)果為多名醫(yī)生共同提供，如Cho等[25]提到其研究中病理檢查結(jié)果是由五名不同的醫(yī)師完成，這可能導(dǎo)致收集的樣本出現(xiàn)一定偏差。Lin等[26]雖已通過結(jié)合患者臨床資料與常規(guī)超聲特征研究得出PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Logistic回歸模型，但所得方程復(fù)雜、難以記憶，需通過計算軟件輔助評估，不便于醫(yī)生在日常工作中應(yīng)用，不能即刻判斷轉(zhuǎn)移風(fēng)險。

3.3 PTMC風(fēng)險評分模型

3.3.1 評分模型原理 本研究通過將患者的一般臨床資料、常規(guī)超聲特征及超聲造影表現(xiàn)相結(jié)合分析，橫向探討PTMC的頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，彌補(bǔ)了上述研究中的不足。本研究參考?xì)W洲心臟手術(shù)風(fēng)險評估系統(tǒng)（the European System for Cardiac Operative Risk Evaluation，EuroSCORE）對歐洲心臟外科患者早期病死率的客觀危險因素建立的評分系統(tǒng)，建立Logistic模型及Additive模型[27]。上述模型在心臟外科預(yù)測心臟手術(shù)預(yù)后風(fēng)險的實(shí)踐中發(fā)揮著重要作用[28]，也有學(xué)者[29]將其應(yīng)用于分析乳腺癌術(shù)后淋巴結(jié)水腫的風(fēng)險，同樣具有較好的預(yù)測能力，建立模型有助于外科手術(shù)決策、術(shù)前患者的評估、手術(shù)質(zhì)量保證及后續(xù)治療的優(yōu)化選擇。此模型具有一定的地域適用性，納入模型的病例需盡量為當(dāng)?shù)鼗颊呷后w，從而減少流行病學(xué)差異。在使用過程中，模型需不斷進(jìn)行完善修正，以達(dá)到最佳的診斷效能。

3.3.2 納入本研究模型的相關(guān)因素分析 研究[30]表明年輕的PTMC患者較易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可能與患者基礎(chǔ)代謝率高有關(guān)，腫瘤組織可從中獲取更多的營養(yǎng)物質(zhì)用以增殖[31]。部分學(xué)者[32]顯示多灶性腫瘤的出現(xiàn)，與原發(fā)性甲狀腺癌腺葉內(nèi)轉(zhuǎn)移有關(guān)，部分腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移過程中甚至可穿透包膜。有學(xué)者[33-34]認(rèn)為多灶性PTC患者更易發(fā)生BRAF基因突變，該基因與腫瘤的臨床亞型分類、多灶性及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。Zhao等[35]認(rèn)為結(jié)節(jié)總直徑可以看做是每個患者甲狀腺內(nèi)有一個該直徑大小的結(jié)節(jié)，部分PTMC患者結(jié)節(jié)總直徑可超過10 mm，有的甚至可達(dá)20 mm以上，使得頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險急劇升高，并且此類患者常有腫瘤多灶發(fā)生的情況，故而進(jìn)一步加重了病情。腫瘤膨脹性生長常被認(rèn)為是一種具有侵襲性的生物學(xué)行為，在疾病的發(fā)展過程中，腫瘤細(xì)胞不斷增殖，使得腫瘤體積逐漸增大，這可能導(dǎo)致腫瘤向甲狀腺外擴(kuò)張，甚至侵犯甲狀腺包膜，進(jìn)而累及頸部其他正常組織。完整的甲狀腺包膜在一定程度上能夠起到屏障作用，如包膜受到腫瘤侵襲其完整性被破壞，腺葉內(nèi)的腫瘤細(xì)胞可直接侵犯甲狀腺周圍組織，并順利通過血運(yùn)及淋巴管向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[36-37]，增加了手術(shù)難度及轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)風(fēng)險。PTMC結(jié)節(jié)內(nèi)多為內(nèi)徑＜1 mm的微血管，而彩色多普勒對于＜1 mm的微小血管內(nèi)血流信號顯示欠佳，很大程度上限制了對結(jié)節(jié)內(nèi)血流灌注情況的觀察[38-39]。Sono Vue，作為一種微米級血池造影劑可以清晰顯示腫瘤內(nèi)微血管的結(jié)構(gòu)特征，有助于觀察結(jié)節(jié)內(nèi)部及周邊的增強(qiáng)情況，反映了結(jié)節(jié)在生長過程中對周邊組織是否存在侵犯，不規(guī)則增強(qiáng)可提示包膜侵襲、腺外擴(kuò)張等惡性征象[40]。

3.3.3 效能評價 本研究依據(jù)以往研究分別建立了Logistic評分 法及Additive評分法兩種評分模式，這兩種方法均可對危險因子量化賦值，計算方便。在經(jīng)過比對兩種方法之間的檢驗(yàn)效能后，我們進(jìn)一步得出Logistic評分法具有更好的預(yù)測效果。Logistic評分法不僅曲線下面積大于Additive評分法，而且評分?jǐn)M合程度更好，更適于臨床應(yīng)用。在Logistic評分判定值中根據(jù)臨床實(shí)際情況，選取7分為截斷值，主要考慮了包膜侵犯這一獨(dú)立危險因素，前述討論中也闡述了超聲檢查中如出現(xiàn)包膜突出中斷這一情況，可直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞大量擴(kuò)散，且多因素分析中包膜突出所占權(quán)重遠(yuǎn)比其他因素高。如將Logistic評分法應(yīng)用于臨床，可便于醫(yī)生即時評估轉(zhuǎn)移風(fēng)險，為臨床提供有效的診療建議，此法可行性良好。

綜上所述，可疑中央?yún)^(qū)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTMC患者可通過評估年齡、是否為多灶性結(jié)節(jié)、結(jié)節(jié)總直徑、最大直徑、結(jié)節(jié)與甲狀腺包膜的關(guān)系以及CEUS模式下周邊增強(qiáng)情況來預(yù)測轉(zhuǎn)移風(fēng)險。當(dāng)PTMC患者以Logistic評分系統(tǒng)判定分值≥7分時，則該患者需高度懷疑存在中央?yún)^(qū)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能，并及時接受手術(shù)，且術(shù)后可選擇性行131I治療；反之，可考慮間隔3～6個月觀察，或?qū)ο偃~內(nèi)單發(fā)PTMC患者建議微創(chuàng)治療。本評分系統(tǒng)可為PTMC治療方案的選擇提供量化依據(jù)，便于臨床醫(yī)生參考。

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