D-二聚體聯(lián)合凝血酶時間檢查對腹膜癌患者下肢深靜脈血栓排除的診斷價值

劉剛，李鑫寶，姬忠賀，劉勇，張敏，王勇，李雁

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院 1. 腹膜腫瘤外科 2. 超聲科 3. 醫(yī)務(wù)處，北京 100038）

深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）通常指下肢或骨盆深靜脈系統(tǒng)發(fā)生的血栓，不但導(dǎo)致下肢血液循環(huán)障礙，還可因血栓脫落隨血流循環(huán)進(jìn)入肺動脈及其分支導(dǎo)致肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE），是PTE的主要血栓來源[1]，兩者統(tǒng)稱為靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE），往往導(dǎo)致嚴(yán)重臨床事件。VTE的30 d全因病死率為9%～11%，3個月全因病死率為8.6%～17%[2-3]。惡性腫瘤本身即為VTE的高危因素，癌癥患者VTE發(fā)生風(fēng)險是非癌癥患者的4～6.5倍[4-5]。發(fā)生VTE的腫瘤相關(guān)危險因素包括診斷時間、腫瘤部位、組織學(xué)分級和病理分期/轉(zhuǎn)移等[6]。

腹膜癌（peritoneal carcinomatosis，PC）是指在腹膜上發(fā)生和/或發(fā)展的一類惡性腫瘤，包括原發(fā)性和繼發(fā)性兩種，前者的典型代表是原發(fā)性腹膜癌和腹膜惡性間皮瘤，后者的典型代表是各種腫瘤所形成的腹膜癌轉(zhuǎn)移癌，如來自胃腸道腫瘤和婦科腫瘤的腹膜轉(zhuǎn)移癌，現(xiàn)在觀點認(rèn)為腹膜癌屬于區(qū)域性轉(zhuǎn)移[7]，并發(fā)展了以腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）加腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）為主的綜合治療策略。腹膜癌患者具有較高VTE風(fēng)險，為提高圍手術(shù)期安全性，避免致死性PTE的發(fā)生，需特別注意DVT的風(fēng)險評估、篩查與防治。

臨床上已廣泛開展Wells評分及D-二聚體（D-dimer，D-D）預(yù)測下肢DVT[8-9]，主要是利用其排除診斷價值。但在癌癥患者中其安全性及有效性均受到懷疑[10]。本研究通過對241例腹膜癌患者進(jìn)行回顧性分析，探討D-D聯(lián)合凝血酶時間（thrombin time，TT）對腹膜癌患者下肢DVT的排除診斷價值，并比較不同Wells風(fēng)險分層中的有效性，旨在確立更為客觀、安全、有效、經(jīng)濟(jì)的癌癥患者DVT預(yù)測方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

研究對象為2015年5月—2017年5月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院腹膜腫瘤外科收治的腹膜癌患者。主要納入標(biāo)準(zhǔn)為病理確診為腹膜癌、接受CRS+HIPEC手術(shù)治療者，主要排除標(biāo)準(zhǔn)為入院前已確診為DVT并接受藥物抗凝治療或臨床病理資料不完整者，共241例入選。患者均簽署知情同意，研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 手術(shù)相關(guān)檢查

患者均接受術(shù)前常規(guī)檢查，包括血液學(xué)檢查、心肺功能檢查、胸部高分辨CT、全腹增強(qiáng)CT+三維重建、全消化道碘水造影、全身骨顯像，經(jīng)評估所有患者均可耐受手術(shù)，并排除肝肺骨等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.3 血栓相關(guān)事件檢查

患者入院后進(jìn)行Wells評分、凝血四項、纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（fibrin/fibrinogen degradation products，F(xiàn)DP）、血D-D檢測，并進(jìn)行下肢多普勒靜脈超聲檢查。

1.3.1 Wells評分[11]入院當(dāng)天由主治醫(yī)師根據(jù)Wells評分標(biāo)準(zhǔn)對患者進(jìn)行DVT診斷可能性評估，＞1分為高度可能，≤1分為低度可能（表1）。

表1 Wells評分標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Wells creteria

1.3.2 凝血指標(biāo)檢測 患者入院后用3.2%枸櫞酸鈉抗凝管采集空腹靜脈血2.7 mL，采用TOP全自動凝血分析儀（ACL-TOP，IL，美國國家儀器實驗室公司）以及配套試劑測定凝血四項、FDP（參考值：0～5 μg/mL）及血D-D水平（定量檢測，免疫比濁法，參考值＜243 ng/mL DDU）。凝血四項包括：凝血酶原時間（prothrombin time，PT-s，參考值 8.8～11.8 s）、凝血酶原活動度（prothrombin activity，PT%，參考值 80%～130%）、部分凝血 活 酶 時 間（activated partial thromboplastin time，APTT，參考值 24～37 s）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR，參考值0.8～1.2）、TT（參考值 11～17.8 s）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB，參考值 2～4.5 g/L）。

1.3.3 下肢多普勒靜脈超聲 目前臨床上多采用無創(chuàng)的下肢靜脈超聲替代有創(chuàng)的靜脈造影診斷DVT，對下肢近端靜脈血栓的診斷靈敏度為90%，特異度為95%，陽性預(yù)測值為97%，陰性預(yù)測值為98%[12]。因此，本研究采用下肢靜脈超聲診斷臨床DVT，所用設(shè)備為Philips iE 33彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)，采用L11-3高頻探頭，主要監(jiān)測指標(biāo)包括：雙股靜脈、腘靜脈、脛前靜脈、脛后靜脈、腓靜脈及小腿肌間靜脈的壓縮性、靜脈腔寬度、腔內(nèi)回聲情況、CDFI血流充盈情況。

1.4 CRS+HIPEC主要過程

CRS+HIPEC由腹膜癌治療專科團(tuán)隊實施。在腹腔探查后，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化評估及記錄系統(tǒng)，評估腹膜癌指數(shù)（peritoneal carcinomatosis index，PCI）[13]，依照Sugarbaker制定的CRS手術(shù)程序[14]切除腫瘤侵犯的腹膜、原發(fā)腫瘤及臨近受侵組織、淋巴結(jié)清掃，進(jìn)行腫瘤細(xì)胞減滅程度（completeness of cytoreduction，CC）評分[15]。CRS完成后進(jìn)行開放式HIPEC，每種藥物加入3 L生理鹽水中，加熱至（43±0.5）℃ ，以400 mL/min的流速持續(xù)灌注，每種藥物持續(xù)30 min。HIPEC藥物方案包括：多西他賽120 mg+順鉑120 mg，或絲裂霉素30 mg+順鉑120 mg，或多西他賽120 mg+絲裂霉素30 mg，或單藥絲裂霉素30 mg、多西他賽120 mg。

1.5 圍手術(shù)期預(yù)防DVT措施

對術(shù)前經(jīng)超聲排除DVT患者，術(shù)中術(shù)后常規(guī)采用主被動肢體活動+機(jī)械措施預(yù)防DVT發(fā)生[16]。對術(shù)前確診DVT患者，根據(jù)出血風(fēng)險，采用皮下注射低分子肝素治療。

1.6 隨訪

所有患者均隨訪至手術(shù)后3個月，記錄癥狀性VTE事件。

1.7 診斷試驗評價

診斷試驗評價指標(biāo)：陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及漏診率。

1.8 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，計數(shù)資料用例數(shù)（百分?jǐn)?shù)）表示。對各變量進(jìn)行正態(tài)性檢驗，對符合正態(tài)分布的變量平均值比較采用兩獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布的變量平均值比較采用秩和檢驗。率比較采用交叉表χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。最佳臨界值根據(jù)ROC曲線（receiver operating characteristic curve）選擇Youden指數(shù)最大的診斷值確定。

2 結(jié) 果

2.1 患者的主要臨床病理特征

241例腹膜癌患者，男105例（43.6%）、女136例（56.4%）；年齡21～81歲，中位年齡54歲；原發(fā)性腹膜癌6例（2.5%）、惡性間皮瘤21例（8.7%），繼發(fā)性腹膜癌依次為：腹膜假黏液瘤75例（31.1%）、結(jié)直腸癌來源71例（29.5%）、卵巢癌來源38例（15.8%）、胃癌來源17例（7.0%）、其他消化系統(tǒng)腫瘤來源6例（2.5%）、其他女性生殖系統(tǒng)腫瘤來源5例（2.1%）、臍尿管癌來源2例（0.8%）。PCI評分可用238例，范圍1～39分，中位22分，其中≤20分113例（47.5%），＞20分125例（52.5%）。術(shù)后CC評分0～1分共143例（60.1%），2～3分共95例（39.9%）。17例（7.1%）患者既往有動脈或靜脈血栓病史（表2）。

表2 241例患者主要臨床病理特征Table 2 The general clinicopathologic features of the 241 patients

2.2 診斷流程及患者預(yù)后

2.2.1 患者VTE發(fā)生情況 241例患者中經(jīng)下肢靜脈超聲確診DVT共21例，發(fā)生率為8.7%。其中股總靜脈血栓形成1例，腓靜脈血栓形成3例，脛后靜脈血栓形成2例，小腿肌間靜脈血栓形成12例，腘靜脈合并肌間靜脈血栓形成2例，脛后靜脈合并肌間靜脈血栓形成1例。所有患者術(shù)后均恢復(fù)良好順利出院。隨防至術(shù)后3個月，均未出現(xiàn)癥狀性VTE事件。隨訪率100%。

2.2.2 DVT組與非DVT組間凝血指標(biāo)差異 241例患者凝血四項結(jié)果可用241例。21例DVT患者中D-D結(jié)果可用19例，F(xiàn)DP結(jié)果可用14例。220例非DVT患者中D-D結(jié)果可用161例，F(xiàn)DP結(jié)果可 用 98例。DVT組 與 非 DVT組 比 較，PT-s、PT%、APTT、INR、FIB差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；TT、FDP、D-D差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）（表 3）。

表3 DVT組與非DVT組凝血指標(biāo)的比較（±s）Table 3 Comparison of the coagulation variables between DVT group and non-DVT group (±s)

表3 DVT組與非DVT組凝血指標(biāo)的比較（±s）Table 3 Comparison of the coagulation variables between DVT group and non-DVT group (±s)

注：1）19例；2）161例；3）14例；4）98例Note: 1) 19 cases; 2) 161 cases; 3) 14 cases; 4) 98 cases

指標(biāo) DVT組 DVT組 P PT-s 12.23±0.25 12.37±0.48 ＞0.05 PT% 79.71±2.48 82.81±0.98 ＞0.05 APTT（s） 30.75±0.71 31.65±0.25 ＞0.05 INR 1.06±0.05 1.36±0.28 ＞0.05 FIB（g/L） 4.20±0.20 4.03±0.07 ＞0.05 TT（s） 13.27±0.28 13.86±0.08 ＜0.05 DD（ng/mL DDU） 1 604.2±357.11) 932.8±206.22) ＜0.05 FDP（μg/mL） 10.07±2.753) 4.78±1.024) ＜0.05

2.2.3 Wells評估結(jié)果 Wells評分高度可能共29例，其中下肢DVT 12例；低度可能共212例，其中下肢DVT 9例。Wells高度可能組中下肢DVT發(fā)生率明顯高于低度可能組（41.4% vs. 4.2%，P＜0.01）。Wells評分診斷下肢DVT的陽性預(yù)測值為41.4%，陰性預(yù)測值為95.8%，漏診率為42.9%。

2.2.4 D-D排除下肢DVT的診斷效能 241例腹膜癌患者中D-D結(jié)果可用共180例。D-D陽性共124例，其中下肢DVT共18例；D-D陰性共56例，其中下肢DVT共1例。D-D診斷下肢DVT的陽性預(yù)測值為14.5%，陰性預(yù)測值為98.2%，漏診率為5.3%（P=0.01）。

2.2.5 ROC曲線確定TT最佳臨界值 以排除下肢DVT為診斷目的，根據(jù)241例腹膜癌TT檢測結(jié)果及下肢靜脈超聲結(jié)果繪制ROC曲線（圖1）。曲線下面積（area under the ROC curve，AUC）為0.642，確定Youden指數(shù)最大（0.235）時的TT臨界值為13.55 s，即≤ 13.55 s為陽性，陽性預(yù)測值為10.6%，陰性預(yù)測值為87.2%，漏診率33.3%。

圖1 腹膜癌患者TT的ROC曲線Figure 1 ROC curve of TT in patients with peritoneal carcinomatosis

2.2.6 D-D聯(lián)合TT排除下肢DVT的診斷效能 根據(jù)臨界值，設(shè)定TT≤13.55 s為陽性，D-D≥243 ng/mL為陽性。在D-D聯(lián)合TT診斷中，D-D及TT均為陽性則認(rèn)定為聯(lián)合試驗強(qiáng)陽性（++），D-D及TT任一項為陽性則認(rèn)定為聯(lián)合試驗弱陽性（+），兩者均為陰性則認(rèn)定為聯(lián)合試驗陰性（-）。180例腹膜癌患者中，聯(lián)合試驗強(qiáng)陽性共65例，其中下肢DVT 13例；弱陽性76例，其中下肢DVT 6例；陰性39例，其中下肢DVT 0例。D-D聯(lián)合TT診斷下肢DVT的陽性預(yù)測值為13.5%，陰性預(yù)測值為100%，漏診率為0（P=0.015）（表4）。

表4 D-D聯(lián)合TT排除下肢DVT的診斷效能Table 4 Diagnostic eき ciency of the combined detection of D-D and TT for exclusion of DVT of the lower limbs

180例腹膜癌患者中，Wells評分高度可能24例，其中D-D聯(lián)合TT強(qiáng)陽性11例，下肢DVT 7例；弱陽性12例，下肢DVT 3例；陰性1例，下肢DVT 0例。Wells評分低度可能156例，其中聯(lián)合試驗強(qiáng)陽性54例，下肢DVT 6例；弱陽性64例，下肢DVT 3例；陰性38例，下肢DVT 0例。D-D聯(lián)合TT在Wells評分高度可能組中陽性預(yù)測值為43.5%，低度可能組中陽性預(yù)測值為7.6%，在兩組中陰性預(yù)測值均為100%，漏診率為0。

3 討 論

VTE是惡性腫瘤患者常見的并發(fā)癥之一，是僅次于腫瘤進(jìn)展的第2位直接死因[17]。腫瘤患者VTE發(fā)生率為1.6%[18]，并以每年4.0%速度增長[19]。腹膜癌患者DVT發(fā)生率為0.9%～11.1%，PTE發(fā)生率為0.5%～12.8%[16]。Virchow經(jīng)典理論中的3大因素（即靜脈淤滯，高凝狀態(tài)和血管壁損傷）[20]在癌癥相關(guān)VTE的發(fā)生過程中都發(fā)揮作用，包括活動減少、化療、手術(shù)介導(dǎo)的內(nèi)皮損傷和癌癥誘發(fā)的高凝狀態(tài)。直接凝血途徑激活、誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，抑制纖維蛋白溶解活性均可導(dǎo)致癌癥患者的高凝狀態(tài)[6]。

在DVT形成過程中高凝狀態(tài)理論上會反映為PT、APTT、INR、TT縮短，繼發(fā)性纖溶狀態(tài)則會反映為FIB、FDP及D-D升高[21]。但對于DVT早期診斷，常規(guī)檢測的凝血四項通常被認(rèn)為并不敏感。本研究中發(fā)現(xiàn)，腹膜癌患者中伴有下肢DVT者較無DVT者PT、APTT、INR、TT縮短，F(xiàn)IB、FDP及D-D升高，符合理論預(yù)期，但僅TT、FDP及D-D具有統(tǒng)計學(xué)差異（均P＜0.05）。通過反映高凝狀態(tài)的TT及繼發(fā)性纖溶狀態(tài)的D-D來診斷腹膜癌患者DVT具有理論基礎(chǔ)。

因腹膜癌患者伴或不伴DVT檢測TT均值均在正常參考值范圍內(nèi)，故進(jìn)一步通過ROC曲線確定腹膜癌患者中TT診斷DVT的最佳臨界值為13.55 s，對DVT診斷的陰性預(yù)測值為87.2%，漏診率33.3%。顯然，在腹膜癌患者中單純應(yīng)用TT排除下肢DVT診斷效能仍欠佳。

在纖溶指標(biāo)中D-D由于其只發(fā)生于繼發(fā)性纖溶中[22]，是繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的敏感和特異指標(biāo)，臨床上用于DVT的診斷。但D-D在臨床上受多種影響因素，如腫瘤、炎癥、出血、創(chuàng)傷、外科手術(shù)等都會使D-D升高，故其陽性預(yù)測價值低，主要用來進(jìn)行排除PTE及DVT診斷[1]。在腫瘤患者中，D-D升高與腫瘤分期相關(guān)，原因可能為腫瘤的局部侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移主要依賴于新生血管形成，此過程中纖維蛋白交聯(lián)增加然后再降解導(dǎo)致D-D增加[23]。本研究中也觀察到無下肢DVT腹膜癌患者血D-D水平升高現(xiàn)象，平均水平為（932.8±206.2）ng/mL DDU，這符合腹膜癌作為區(qū)域性轉(zhuǎn)移的腫瘤學(xué)特點。D-D在腹膜癌患者中的陽性預(yù)測值14.5%，陰性預(yù)測值98.2%。與文獻(xiàn)報道相似，D-D對腹膜癌患者下肢DVT的陰性預(yù)測價值均遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于陽性預(yù)測價值，漏診率為5.3%。

在本研究中，采用反映繼發(fā)纖溶狀態(tài)的D-D聯(lián)合反映高凝狀態(tài)的TT診斷腹膜癌患者的DVT，設(shè)定判斷標(biāo)準(zhǔn)：D-D及TT均為陽性為聯(lián)合試驗強(qiáng)陽性（++），D-D及TT任一項為陽性為聯(lián)合試驗弱陽性（+），強(qiáng)陽性及弱陽性均為陽性；D-D及TT均為陰性為聯(lián)合試驗陰性（-）。聯(lián)合試驗陰性檢出率為21.7%，其中DVT發(fā)生率為0。聯(lián)合試驗的陽性預(yù)測值為13.5%，陰性預(yù)測值為100%，漏診率為0。D-D聯(lián)合TT檢測對腹膜癌患者DVT診斷具有很高的陰性排除價值，漏診率低，安全性高。

目前臨床上廣泛采用Wells評分聯(lián)合D-D來排除下肢DVT[24]。Wells評分常采用以下兩種分級方法：三層分級（≤0分，低度；1～2分，中度；≥3分，高度），二層分級（≤1分，低度可能；＞1分，高度可能）[11]。Wells評分低于2分，且D-D陰性時（SimpliRED test陰性或者IL-test＜200 μg/L），僅0.9%（95% CI=0.1%～3.3%）患者發(fā)生DVT，兩者聯(lián)合應(yīng)用可安全排除DVT，而無需進(jìn)一步行超聲檢查[25]。但在癌癥患者中，D-D聯(lián)合Wells評分的安全性及有效性卻受到懷疑。Geersing等[10]對13個研究（n=10 002）進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示在癌癥患者中，Wells評分≤1+D-D陰性（＜500 μg/L FEU）檢出率僅為9.1%，但其中DVT的發(fā)生率卻達(dá)2.2%。D-D單位可通過下述公式進(jìn)行轉(zhuǎn)換：FEU=2×DDU[26]。

通過對腹膜癌患者Wells評分進(jìn)行DVT診斷可能性分層后，采用D-D聯(lián)合TT進(jìn)行DVT診斷，在高度可能組中聯(lián)合試驗的陽性預(yù)測值為43.5%，低度可能組中為7.6%，而陰性預(yù)測值在兩組中均為100%，漏診率為0。以上結(jié)果表明，D-D聯(lián)合TT檢測具有很強(qiáng)的排除下肢DVT診斷價值，安全性及有效性均較高，不依賴于Wells評分，相較目前廣泛采用的Wells評分聯(lián)合D-D診斷DVT方法，具有更客觀的優(yōu)點。

綜上所述，腹膜癌患者就診時DVT的發(fā)生率可達(dá)8.7%，D-D聯(lián)合TT檢測對腹膜癌患者排除DVT診斷有很強(qiáng)的陰性預(yù)測價值，且不依賴于Wells評分，更為客觀，聯(lián)合試驗陰性（D-D＜243 ng/mL DDU且TT＞13.55 s）者可不接受下肢血管超聲檢查而安全排除下肢DVT，可減少此類患者的醫(yī)療花費。由于本研究為回顧性單中心研究，該結(jié)論有待于更大樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步證實。

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