下肢動脈硬化閉塞癥治療中載藥支架的應(yīng)用現(xiàn)狀

衛(wèi)任，郭偉

（中國人民解放軍總醫(yī)院 血管外科，北京 100853）

郭偉

下肢動脈硬化閉塞癥（ lower extr emity atheroscl erotic occlusive disease ，LEASOD）已經(jīng)成為影響人類健康的高發(fā)病之一。據(jù)估計，全球約有2億的人群罹患此病，而且該數(shù)字仍在逐年上升[1]。該病最直接的風(fēng)險在于導(dǎo)致下肢跛行、靜息痛，甚至截肢。相應(yīng)的治療也主要圍繞如何重建病變段動脈的血流而展開。

上世紀(jì)后半葉，腔內(nèi)治療的興起為LEASOD的治療提供了新的微創(chuàng)有效的方法。近20年來，該技術(shù)迅猛發(fā)展，已成為重建下肢血運的首選方法[2]。然而，腔內(nèi)術(shù)后短期內(nèi)血管再狹窄的問題也日益凸顯，如股腘動脈病變應(yīng)用金屬裸支架（bare mental stent，BMS）1年的再狹窄率達(dá)32%～46%，而膝下動脈處的再狹窄率更高[3-4]。

導(dǎo)致支架遠(yuǎn)期再狹窄的主要原因是動脈內(nèi)膜增生[5]。為此，支架被負(fù)載上能夠抑制內(nèi)膜增生的藥物，制成載藥支架（drug eluting stent，DES）。常用的負(fù)載藥物有紫杉醇和莫司類藥物兩大類。前者能夠抑制細(xì)胞內(nèi)微管的合成及DNA解聚蛋白酶的激活，后者則通過阻斷維持細(xì)胞周期的多條信號通路來發(fā)揮作用[6-7]。兩者孰優(yōu)孰劣，目前尚未有實驗證實。

對于髂動脈病變，應(yīng)用BMS已可以獲得不錯的結(jié)果[8]。因此臨床中DES更多地被用于處理股腘動脈及膝 下動脈病變。本文即對DES在這兩處動脈的應(yīng)用現(xiàn)狀分別闡述。

1 DES治療股腘動脈病變

用于股腘動脈處的DES最初均為BMS直接負(fù)載藥物制成，且藥物濃度主要依據(jù)于冠脈DCB，之后逐漸有了支架的改進(jìn)和藥物濃度以及載藥方式的調(diào)整。相關(guān)的臨床試驗也多為單臂設(shè)計，以檢驗支架的有效性和安全性。

SIROCCO試驗率先檢驗了SMART DES（Cordis）治療股淺動脈病變的療效。其所負(fù)載藥物為西羅莫司。該試驗入組長度≤20 cm的股腘病變，并以SMART裸支架作對照。I期試驗隨訪6個月，結(jié)果顯示兩組的支架再狹窄率均為0[9]。II期試驗擴大了病例數(shù)，并延長隨訪時間至2年，結(jié)果顯示DES在再狹窄率、靶病變血運重建（target leisure revascularization，TLR）率，以及踝肱指數(shù)、跛行距離改善方面均未有更好的表現(xiàn)[10]。該試驗也暴露了前期DES設(shè)計的不足，如負(fù)載藥物濃度低、藥物釋放時間較短（不足7 d），以及支架斷裂率高等問題。

有鑒于此，Dynalink支架（Abbott公司）負(fù)載了高濃度依維莫司，且以乙烯醇作聚合媒介，藥物持續(xù)釋放可達(dá)3個月之久。STRIDES試驗檢驗了這款支架的效果。該試驗為前瞻性單臂設(shè)計，入組100例股腘動脈病變患者，平均病變長度（9.0±4.3）cm。1年的隨訪結(jié)果顯示此款DES一期通暢率為（68±4.6）%[11]。而相對于之前同款非載藥支架治療同類型病變1年（63±7）%的通暢率[12]，其優(yōu)勢并不突出。

COOK 公司則對金屬支架進(jìn)行了改進(jìn)，將Zilver PTX支架表面預(yù)刻了諸多溝槽，紫杉醇負(fù)載其中。相應(yīng)的Zilver PTX隨機試驗入組了474例患者，平均病變段長度（6.5±4.0）cm。隨訪1、5年的結(jié)果顯示DES組一期通暢率分別為83.1%、66.4%，均顯著高于（普通球囊±BMS）組。而且，在免于TLR率、臨床獲益率方面，前者亦優(yōu)于后者[13-14]?；诖丝钪Ъ?，Miki等[15]報道了支架規(guī)格對管腔預(yù)后的影響。其結(jié)果顯示，股淺動脈處DES選擇8 mm直徑較6 mm，在術(shù)后6個月的隨訪中有更大的管腔面積，由此指出DES支架宜選擇大直徑規(guī)格[15]。

作為新一代的DES，Eluvia DES（Boston Scientific）同樣負(fù)載了紫杉醇，所不同的是其添加了一種含氟乙烯類聚合物涂層，使紫杉醇可持續(xù)釋放超過9個月之久。同時，這款支架在設(shè)計上采取兩頭閉環(huán)、中部開環(huán)式設(shè)計，以兼顧股淺動脈對支架柔順性和徑向支撐力的要求[16]。MAJESTIC試驗對其效果進(jìn)行了驗證，入組57例患者，平均病變長度（70.8±28.1）mm。1年的隨訪結(jié)果顯示其一期通暢率可達(dá)96%，TLR率為4%，且無支架斷裂發(fā)生[17]。這是迄今為止DES通暢率最高的報道。受此鼓舞，IMPERIAL試驗將通過全球多中心隨機對照設(shè)計，對比Eluvia和Zilver PTX這兩款DES的效果[18]。目前該試驗尚在入組階段。

需指出的是，上述臨床試驗所選擇的病例均為TASCA/B級病變，而實際臨床中往往面臨的是更為復(fù)雜的病變。Lida等[19]報道了Zilver PTX在真實世界應(yīng)用的結(jié)果。其觀察了831例股腘病變的病例，平均病變長度（17±10）cm，隨訪1年的結(jié)果顯示再狹窄率達(dá)37%，重大肢體不良事件（包括截肢及二次手術(shù)）發(fā)生率及支架內(nèi)血栓發(fā)生率分別為22%和2%。由此可見DES對長段病變（TASC C/D）的效果也不容樂觀。

可 降 解 支 架 （ bioresorbable vascular scaffold，BVS）的出現(xiàn)又將掀開LEASOD治療新的革命。BVS在一定程度上避免了支架對管壁的持續(xù)性機械刺激，減少了管壁炎性反應(yīng)及內(nèi)膜增生效應(yīng)[20]。在這類支架上負(fù)載抗內(nèi)膜增生藥物，理論上講會有更好的抗動脈狹窄效果。ESPRIT BVS（Abb ott）即負(fù)載了依維莫司，并率先應(yīng)用于外周血管。相應(yīng)的ESPRITEⅠ試驗納入35例髂股動脈狹窄病例，平均病變長度（35.7±16.0）mm。其1年及2年的再狹窄率分別為12.1%、16.1%，二次干預(yù)率分別為8.8%和11.8%[21]。該結(jié)果相對于Eluvia和Zilver PTX的DES并未有顯著提高。這可能與支架自身材料有一定關(guān)系。Werner等[22]報道同材料的非載藥BVS1年的再狹窄率高達(dá)67.9%。因此，外周動脈領(lǐng)域載藥BVS時代的興起尚需支架材料的更迭或改進(jìn)。

2 DES在膝下動脈處應(yīng)用

普通球囊或BMS在膝下動脈處仍面臨相當(dāng)高的再狹窄率及截肢率，因此該段血管對遠(yuǎn)期通暢性的追求更為迫切。膝下動脈的直徑與冠脈基本匹配，諸多冠脈DES即被直接用于膝下動脈。也得益于DES在冠脈領(lǐng)域的充分發(fā)展，用于膝下動脈的DES相關(guān)臨床試驗已不再過多關(guān)注產(chǎn)品有效性和安全性問題，而重在關(guān)注其相對于其他技術(shù)的優(yōu)劣性問題。

ACHILLES試驗對比了Cypher select DES（Cordis）與普通球囊擴張（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）治療膝下病變的效果。Cypher DES負(fù)載西羅莫司。該試驗以多中心隨機對照設(shè)計，納入200例Rutherford 3～5級的患者，平均病變長度為26.8 mm。1年隨訪結(jié)果得出DES組再狹窄率明顯低于PTA組（24.4% vs. 41.9%，P＜0.05），但在改善癥狀、降低臨床終點（如TLR、截肢）發(fā)生率方面，兩組并無顯著差異[23]。

PADI試驗則選擇負(fù)載紫杉醇的TAXUS DES（Boston Scientific），與PTA±BMS進(jìn)行對比，得出不同的結(jié)果。該試驗入組140例患者，DES組平均病變長度（23.1±21.8）mm。6個月的隨訪結(jié)果顯示DES的通暢率高于（PTA±BMS）（48.0% vs.35.1%，P＜0.01） ，且截肢發(fā)生率更低（9.8% vs.20.5%，P=0.10），而且這一優(yōu)勢一直持續(xù)到術(shù)后2年，甚至5年之久[24-25]。

DESTINY試驗對DES與BMS的效果進(jìn)行了對比。其所用DES為攜載依維莫司的Xience V（Abbott）。DES組平均病變長度僅為（18.9±10.0）mm。12個月的隨訪結(jié)果顯示DES有更好的一期通暢率（85% vs. 54%，P=0.0 001）及免于TLR率（91% vs. 66%，P=0.001）[26]。Y UKON-BTK試驗則納入更長范圍的病變（平均長度31 mm），選用負(fù)載西羅莫司的YUKON（Translumina）DES與BMS做對比。3年的隨訪結(jié)果顯示DES有更高的保肢率及生存率[27]。

IDEAS試驗選擇了長段膝下病變，旨在對比DCB（drug coated balloon，DCB）與DES的療效。該研究DES組平均病變長度達(dá)（146±56.7）mm。6個月的隨訪結(jié)果顯示，DES組再狹窄率低于DCB組（28% vs. 57.9%，P=0.0457），但在保肢率及患者生存率方面，兩組并無統(tǒng)計學(xué)差別[28]。

以上DES均為球擴式設(shè)計。Stentys公司的冠脈Stentys DES也被應(yīng)用于膝下動脈，這是目前唯一一款用于膝下動脈的自膨式支架。PES-BTK-70試驗論證了其治療膝下病變的效果。該研究為單臂設(shè)計，平均病變長度17.2 mm，1年DES通暢率為72.6%，79.1%免于TLR，保肢率98.5%[29]。

3 小 結(jié)

盡管在LEASOD的腔內(nèi)治療中，“l(fā)eaving nothing behind”已成為重要指導(dǎo)理念，但基于目前的技術(shù)水平還很難完全貼合理念。諸多的臨床試驗已經(jīng)證實了DES在提高病變動脈遠(yuǎn)期通暢性的優(yōu)勢，但這些試驗都主要基于短段病變的結(jié)果，真實世界的LEASOD動脈病變往往復(fù)雜許多。DES恰可以作為理念與現(xiàn)實間的一段過渡“橋梁”，在不斷的迭代更新中造?；颊摺?/p>

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