國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口纈沙坦治療原發(fā)性高血壓病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

付文華，侯 超

(1. 天津市胸科醫(yī)院，天津 300051； 2. 天津市人民醫(yī)院，天津 300121)

高血壓是患病率較高、致死率較高以及疾病負(fù)擔(dān)較重的慢性疾病。目前我國(guó)成人高血壓患病率為27.8%，而治療達(dá)標(biāo)率僅為29.6%[1]。高血壓作為心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重消耗醫(yī)療和社會(huì)資源，威脅人類健康，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。血管緊張素受體阻滯劑(ARB)是目前主要抗高血壓藥物品種之一，纈沙坦作為此類藥物的代表已廣泛應(yīng)用，其進(jìn)口原研品種和國(guó)產(chǎn)仿制品均已上市多年，但對(duì)兩者臨床療效尚無(wú)系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此，本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)法，比較國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口纈沙坦的療效與安全性，并運(yùn)用最小成本法對(duì)兩者進(jìn)行初步的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。

1 資料和方法

1.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 國(guó)內(nèi)公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照臨床研究(RCT)，文種限定為中文文獻(xiàn)。

1.1.2研究對(duì)象 內(nèi)容為國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口纈沙坦口服劑型的臨床療效比較，入選的病例為原發(fā)性高血壓患者，均符合《中國(guó)高血壓防治指南(2010版)》或與之相同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，用藥前各組患者性別、年齡、病程等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.1.3干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予國(guó)產(chǎn)纈沙坦治療，對(duì)照組患者給予進(jìn)口纈沙坦(代文)治療，分別給予纈沙坦80 mg/d，必要時(shí)可加至160 mg/d，觀察時(shí)間不限。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) ①總有效率和顯效率：使用相同的療效判定標(biāo)準(zhǔn)，舒張壓(DBP) 下降≥10 mmHg(1 mmHg = 0.133 kPa)，并降至正?；蛳陆?0 mmHg以上為顯效; 舒張壓下降10～19 mmHg，或雖未達(dá)10 mmHg，但降至正常為有效; 未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)的為無(wú)效?？傆行?(有效例數(shù)+顯效例數(shù))/入組例數(shù)×100%，顯效率=顯效例數(shù)/入組例數(shù)×100%；②不良反應(yīng)發(fā)生率：不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)發(fā)生人次/入組例數(shù)×100%。

1.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；③原始文獻(xiàn)中所采用的結(jié)局變量不全或標(biāo)準(zhǔn)與其他文獻(xiàn)不一致者。

1.3文獻(xiàn)檢索 利用中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)CNKI、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文期刊及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)建庫(kù)默認(rèn)時(shí)間至2017 年12月公開(kāi)發(fā)表的中文文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，檢索主題詞為“高血壓”、“國(guó)產(chǎn)纈沙坦”、“進(jìn)口纈沙坦”、“代文”、“療效”、“隨機(jī)”等。

1.4質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取，意見(jiàn)統(tǒng)一納入后，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)分。以改良Jadad量表評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量：分別對(duì)隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏的使用、盲法三個(gè)方面給予評(píng)分，恰當(dāng)為2分，未描述為1分，不恰當(dāng)為0分；對(duì)樣本的失訪或脫落的數(shù)量和原因進(jìn)行描述為1分，反之0分。將四項(xiàng)分?jǐn)?shù)相加，低于3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，高于4分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.3軟件，對(duì)所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，對(duì)臨床總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行Meta分析。數(shù)據(jù)為二分類變量，用比值比(OR)及其95%置信區(qū)間(CI)為效應(yīng)指標(biāo)。采用χ2對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)納入研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.10，I2≤50%)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型分析; 反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型。區(qū)間估計(jì)和假設(shè)檢驗(yàn)的結(jié)果用森林圖表示，P>0.05表示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用漏斗圖法來(lái)檢測(cè)潛在的發(fā)表偏倚。

1.6藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià) 采用最小成本法對(duì)國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口纈沙坦進(jìn)行初步的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 計(jì)算機(jī)檢索獲得初篩文獻(xiàn)55篇，剔除不相關(guān)文獻(xiàn)后，初步納入15篇。按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀摘要及全文，排除重復(fù)及非隨機(jī)試驗(yàn)文獻(xiàn)3篇，最終納入12篇文獻(xiàn)，共1 127例患者。

2.2納入研究的基本信息和質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的12篇文獻(xiàn)中，有10篇以相同標(biāo)準(zhǔn)對(duì)治療原發(fā)性高血壓的總有效率比較，8篇提供顯效率比較；有11篇文獻(xiàn)對(duì)觀察期間不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，將其納入不良反應(yīng)發(fā)生率的分析。12篇文獻(xiàn)全部為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中4篇提到隨機(jī)方法[2-5]；1篇提到使用盲法[6]，但未描述方法；所有文獻(xiàn)均未提及隨機(jī)化隱藏情況；6篇提及樣本脫落情況[5-10]。最終12篇文獻(xiàn)根據(jù)改良Jadad標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分為2～4分，質(zhì)量中等。納入研究基本信息和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本信息和質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1總有效率 共納入9個(gè)研究[2-5,7,8,11-13]，包括842例患者。其中國(guó)產(chǎn)纈沙坦組共428例，觀察期末有效、顯效例數(shù)為372例，總有效率86.92%；進(jìn)口纈沙坦組共414例，觀察期末有效、顯效例數(shù)為373例，總有效率90.10%。各研究組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組在治療高血壓觀察期末總有效率方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.72，95%CI(0.47，1.13)，P=0.15]。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組治療原發(fā)性高血壓總有效率比較的森林圖

2.3.2顯效率 共納入8個(gè)研究[2-5,7,11-13]，包括780例患者。其中國(guó)產(chǎn)纈沙坦組共396例，觀察期末顯效例數(shù)為246例，顯效率為62.12%；進(jìn)口纈沙坦組共384例，觀察期末顯效例數(shù)為244例，顯效率為63.54%。各研究組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.99，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組在治療高血壓觀察期末顯效率方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.94，95%CI(0.70，1.26)，P=0.66]。見(jiàn)圖2。

圖2 兩組治療原發(fā)性高血壓顯效率比較的森林圖

2.3.3不良反應(yīng)發(fā)生率 共納入11個(gè)研究[2,4-13]，包括1 007例患者。其中國(guó)產(chǎn)纈沙坦組共511例，發(fā)生49例不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.59%；進(jìn)口纈沙坦組共446例，發(fā)生32例不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.26%。各研究組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.87，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組在治療高血壓觀察期間不良反應(yīng)發(fā)生率方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.36，95%CI(0.87，2.13)，P=0.18]。見(jiàn)圖3。

圖3 兩組治療原發(fā)性高血壓不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

2.4發(fā)表偏倚分析和敏感性分析 對(duì)國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口纈沙坦治療原發(fā)性高血壓的總有效率為例，以各研究的比值比OR作為橫坐標(biāo)，以其標(biāo)準(zhǔn)誤SE(logOR)作為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，結(jié)果顯示，左右基本對(duì)稱，表明發(fā)表偏倚的可能性較小。見(jiàn)圖4。

圖4 兩組總有效率的漏斗圖分析

2.5藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià) 最小成本分析用于測(cè)算具有相同臨床效果的不同治療方案間的經(jīng)濟(jì)性差異，以成本較低方案為優(yōu)選，其觀察指標(biāo)是治療成本。本研究?jī)煞N藥物療效和不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，故采用最小成本法。治療成本包括醫(yī)療成本和非醫(yī)療成本，醫(yī)療成本為診療費(fèi)、藥品費(fèi)、護(hù)理費(fèi)和檢查費(fèi)等；非醫(yī)療成本為治療過(guò)程中發(fā)生的交通費(fèi)、營(yíng)養(yǎng)費(fèi)及因病導(dǎo)致的其他經(jīng)濟(jì)損失。本研究對(duì)象來(lái)自不同文獻(xiàn)，除藥品費(fèi)之外的其他成本難以掌握，且各文獻(xiàn)樣本基線情況差別不大，可以假設(shè)其他成本基本相同，經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中僅以藥品費(fèi)作為醫(yī)療成本進(jìn)行比較。藥品價(jià)格按照天津市2017年招標(biāo)統(tǒng)一價(jià)，并折算到每80 mg單位計(jì)算單價(jià)，12個(gè)品規(guī)國(guó)產(chǎn)纈沙坦平均(2.03±0.70)元，進(jìn)口纈沙坦(代文)4.90元，劑量統(tǒng)一按照每日80 mg計(jì)算。日均用藥成本=單位藥品價(jià)格(元/片)×每日劑量(片)，計(jì)算國(guó)產(chǎn)纈沙坦治療日均成本(2.03±0.70)元，進(jìn)口纈沙坦治療日均成本4.90元。國(guó)產(chǎn)纈沙坦治療日均成本較進(jìn)口品低。

3 討論

纈沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，通過(guò)阻斷血管緊張素Ⅱ受體抑制與之相關(guān)的血管收縮、水鈉潴留等效應(yīng)而發(fā)揮降壓效果，并通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)減少腎素分泌從而逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)[14]。降壓效果持續(xù)超過(guò)24 h，每日僅需服藥1次，降壓作用平穩(wěn)，不良反應(yīng)少且輕微[15]，適用于單獨(dú)或聯(lián)合用藥方案[16-18]。大多數(shù)高血壓患者需終身服藥，昂貴的藥費(fèi)支出給患者帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，影響服藥依從性，造成血壓控制效果不佳。因此，選擇安全、有效、價(jià)格經(jīng)濟(jì)的降壓藥，可以提高患者依從性和治療達(dá)標(biāo)率，對(duì)醫(yī)療資源的合理分配有著重要意義。

本研究共納入12個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，患者1 127例(國(guó)產(chǎn)組571例，進(jìn)口組556例)，Meta分析結(jié)果顯示，國(guó)產(chǎn)纈沙坦與進(jìn)口纈沙坦治療原發(fā)性高血壓患者的總有效率[86.92%vs90.10%，OR=0.72，95%CI(0.47，1.13)，P=0.15>0.05]和顯效率[62.12%vs63.54%，OR=0.94，95%CI(0.70，1.26)，P=0.66>0.05]相當(dāng)。在安全性方面，報(bào)道的主要不良反應(yīng)為頭暈、頭痛、疲勞乏力等輕微癥狀，均未發(fā)生嚴(yán)重的與試驗(yàn)藥物有關(guān)的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9.59%vs7.26%，OR=1.36，95%CI(0.87，2.13)，P=0.18>0.05]。

本研究的局限性：①納入的研究質(zhì)量有待提高，僅有少數(shù)文獻(xiàn)提到隨機(jī)性產(chǎn)生方法和盲法，但無(wú)詳細(xì)描述，可能存在一定偏倚風(fēng)險(xiǎn)；②本研究未統(tǒng)一限定患者基礎(chǔ)疾病情況，納入病例存在的合并其他疾病不盡相同，基線水平存在一定差異；③納入文獻(xiàn)均未提供治療前后血壓下降幅度數(shù)據(jù)記錄，故無(wú)法對(duì)療效的量化指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，影響了Meta分析的強(qiáng)度。

基于目前的臨床證據(jù)，說(shuō)明纈沙坦的國(guó)產(chǎn)藥品與進(jìn)口藥品均能安全、有效治療原發(fā)性高血壓，在療效和安全性方面無(wú)顯著性差異。通過(guò)最小成本法比較國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口品，兩者療效與安全性相當(dāng)，而國(guó)產(chǎn)品種價(jià)格更低，提示從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度，國(guó)產(chǎn)纈沙坦可替代進(jìn)口品應(yīng)用，從而降低醫(yī)療費(fèi)用，適合臨床推廣使用。但受樣本量和研究設(shè)計(jì)局限性的影響，納入文獻(xiàn)患者基線水平和數(shù)據(jù)類型未能達(dá)到理想要求，且存在一定偏倚風(fēng)險(xiǎn)，故本研究有待更多大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲試驗(yàn)的開(kāi)展，進(jìn)一步綜合評(píng)價(jià)予以證實(shí)。

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