血漿D-二聚體水平與卵巢癌患者臨床特征及化療預后的關系研究△

劉建軍，崔林，劉興祥，周向榮，丁潔

泰州市第二人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 泰州225500

卵巢癌是臨床中常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一。目前臨床研究對卵巢癌具體發(fā)病機制尚未明確，故目前臨床對卵巢癌以預防、早期治療及提高預后為主要目的。雖然以鉑類為基礎的一線化療緩解率較高，但因卵巢癌惡性程度及遠處轉(zhuǎn)移率高，患者預后較差，故探索可及時評估患者預后的指標對延長患者生存期具有重要意義[1-2]。近年來，較多學者發(fā)現(xiàn)晚期卵巢癌患者手術前血漿D-二聚體（D-dimer，D-D）水平均有不同程度的升高，進而推測術前血漿D-D水平與患者化療預后密切相關[3-4]。因此，本研究收集了106例卵巢癌患者的臨床資料及隨訪資料進行回顧性分析，旨在探討血漿D-D水平與卵巢癌患者臨床特征及化療預后的關系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集泰州市第二人民醫(yī)院2011年3月至2014年12月收治的106例卵巢癌患者的臨床資料。納入標準：①經(jīng)病理學活檢確診為卵巢癌者；②臨床資料及隨訪資料完整無丟失者；③接受一線化療方案治療者。排除標準：①合并其他部位腫瘤者；②存在嚴重溝通障礙或精神疾病者；③年齡＜18歲者；④無性生活史者。根據(jù)患者D-D水平，將患者分為正常組（≤0.3 mg/L）和升高組（＞0.3 mg/L）。正常組74例，年齡24～69歲，平均（45.90±6.43）歲；根據(jù)2000年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期[5]：Ⅰ～Ⅱ期39例，Ⅲ～Ⅳ期35例。升高組32例，年齡23～69歲，平均（46.10±6.51）歲；FIGO分期：Ⅰ～Ⅱ期5例，Ⅲ～Ⅳ期27例。

1.2 資料收集

收集兩組患者的臨床資料及隨訪資料，資料項目包括患者年齡、化療前7天血漿D-D檢測結(jié)果、FIGO分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、組織分化程度等，將資料統(tǒng)一記錄于自制資料表格中，分析血漿D-D水平與卵巢癌臨床特征的關系，整理兩組患者化療后生存時間。

1.3 隨訪方式

對兩組患者均進行定期隨訪，隨訪方式包括回院復查、電話隨訪、短信隨訪、上門隨訪等。隨訪截止時間為患者死亡或2017年3月31日，隨訪率為100%，計算患者無進展生存期（progression-free survival，PFS）及總生存期（overall survival，OS）。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 18.0軟件對-數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示；計數(shù)資料以率或構成比（%）表示，采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier生存分析法計算生存率，使用Log-rank檢驗；采用Cox回歸分析模型探討影響卵巢癌患者生存預后的相關因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同D-D水平卵巢癌患者臨床特征的比較

兩組患者FIGO病理分期比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者年齡、組織分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、病理類型及惡性腹腔積液情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 不同D-D水平卵巢癌患者臨床特征的比較

2.2 總體生存情況

兩組患者隨訪時間4～72個月，中位隨訪時間49.3個月；升高組患者中位OS及PFS分別為29.7個月（95%CI：27.6～31.8）、9.1個月（95%CI：7.7～10.4）；正常組患者中位OS及PFS分別為38.6個月（95%CI：35.8～41.4）、16.1個月（95%CI：13.0～19.2）；升高組患者中位OS及PFS明顯低于正常組，差異均有統(tǒng)計學意義（Z=13.527、18.461，P＜0.01）。兩組患者總生存曲線與無進展生存曲線比較，差異均有統(tǒng)計學意義（Z=18.316、20.335，P＜0.01）。（圖1、圖2）

2.3 影響卵巢癌患者化療生存預后的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，組織分化程度、病理類型未影響卵巢癌患者化療生存預后（P＞0.05）；年齡、FIGO病理分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、惡性腹腔積液、新輔助化療、CA125水平、血漿纖維蛋白原、血小板、血漿D-D水平影響卵巢癌患者化療生存預后（P＜0.01）。（表2）

2.4 影響卵巢癌患者化療生存預后的Cox多因素分析

圖1 不同D-D水平卵巢癌患者總生存曲線

圖2 不同D-D水平卵巢癌患者無進展生存曲線

將單因素分析中的影響因素作為自變量代入Cox多因素分析，結(jié)果顯示，F(xiàn)IGO病理分期Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有惡性腹腔積液、無新輔助化療、血漿D-D水平＞0.3 mg/L是影響卵巢癌患者化療生存預后的獨立危險因素（P＜0.01）；年齡＞50歲、CA125水平≥35 U/ml、血小板≤300×109/L、血漿纖維蛋白原＜4 g/L非影響卵巢癌患者化療生存預后的獨立危險因素（P＞0.05）。（表3）

3 討論

隨著中國社會環(huán)境及人民生活方式的轉(zhuǎn)變，近年來中國卵巢癌患者的發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸上升趨勢，卵巢癌已成為嚴重影響中國女性身體健康的公共衛(wèi)生疾病之一。既往諸多文獻研究表明，57.50%～87.36%的惡性腫瘤患者合并凝血機制紊亂，其中以凝血-纖溶功能異常為主[6-8]。人體凝血系統(tǒng)及抗凝系統(tǒng)較為復雜，凝血因子、纖維蛋白原及血小板在及時抗凝、防血栓作用中的意義重大。近年來在臨床分子學研究中發(fā)現(xiàn)，纖溶系統(tǒng)在腫瘤發(fā)生、進展中起著重要作用，其具體機制來源為兩個主體，其一為惡性腫瘤的誘導機制，其二為惡性腫瘤細胞基質(zhì)結(jié)構的特殊性[9-12]。機體出現(xiàn)惡性腫瘤后，誘導了血液高凝狀態(tài)和纖維蛋白的形成，另一方面，因惡性腫瘤細胞基質(zhì)中的主要連接及組成物質(zhì)為交聯(lián)纖維蛋白，兩者促進了腫瘤血管再生、深度浸潤和血行轉(zhuǎn)移[13-16]。D-D作為交朕纖維蛋白特異的降解產(chǎn)物，目前分子學研究已經(jīng)證實其水平可反映凝血和纖溶系統(tǒng)的狀態(tài)，在彌散性血管內(nèi)凝血、腎臟疾病中應用廣泛?；诖?，目前較多臨床研究發(fā)現(xiàn)可通過檢測血漿D-D水平反映惡性腫瘤的分期、轉(zhuǎn)移、臨床進展和預后[17-18]。

本組研究中，以血漿D-D水平將卵巢癌患者分為了正常組及升高組，通過分析兩組患者各項臨床資料，發(fā)現(xiàn)D-D升高組患者病理Ⅲ～Ⅳ分期者較多，在一定程度中反映了卵巢癌患者凝血-纖溶功能異?？呻S病情的進展而加重，此外在整理隨訪資料后發(fā)現(xiàn)，升高組患者化療后中位OS及PFS明顯低于正常組，表明血漿D-D水平可能與患者預后存在一定關系，而進一步Cox回歸模型分析研究后證實了血漿D-D水平的升高是影響患者化療后生存預后的獨立危險因素，與劉萍等[19]研究結(jié)果相似。此外，在鄭秋香等[20]的研究中表明，血漿D-D水平較高的肺癌患者，其化療效果明顯差于血漿D-D水平正常者，基于此，筆者認為化療預后不佳與血漿D-D水平直接影響卵巢癌患者的化療效果有關，其主要機制可能是血漿高D-D水平促進腫瘤的發(fā)生、浸潤。

表2 影響卵巢癌患者化療生存預后的單因素分析

表3 影響卵巢癌患者化療生存預后的Cox多因素分析

綜上所述，血漿D-D水平升高是影響卵巢癌患者化療生存預后的獨立危險因素，可作為評估卵巢癌患者化療生存預后的指標。本組研究存在的不足之處為研究樣本量較少及隨訪時間較短，結(jié)論仍然需要擴大樣本量，延長隨訪時間進行進一步探討。

[1]李晨,吳玉梅.卵巢癌與相關分子轉(zhuǎn)移機制的研究進展[J].腫瘤學雜志,2015,21(1):61-65.

[2]Bacalbasa N,Balescu I,Dima S,et al.Initial incomplete surgery modifies prognosis in advanced ovarian cancer regardless of subsequent management[J].Anticancer Res,2015,35(4):2315-2320.

[3]楊競偉.凝血功能四項與D-二聚體對肺癌化療患者預后評估的應用研究[J].山西醫(yī)藥雜志,2016,45(18):2185-2187.

[4]余東陽,劉梓良,韓麗蓉.58例晚期卵巢癌患者發(fā)生腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移后的臨床特征、療效及預后影響因素分析[J].實用腫瘤學雜志,2016,30(4):321-326.

[5]高翠紅,高慶雙,彭利紅.卵巢癌患者外周血D－二聚體、FIB水平與IL－6動態(tài)變化的研究[J].中國免疫學雜志,2015,31(4):534-536.

[6]仲立新,孫紅輝.晚期非小細胞肺癌患者化療過程中體內(nèi)血漿D-二聚體及纖維蛋白原水平臨床分析[J].實用癌癥雜志,2017,32(3):382-385.

[7]崔景利,梁寒,鄧靖宇,等.術前血漿D-二聚體水平對判斷胃癌患者預后的價值[J].中華普通外科雜志,2015,30(2):96-100.

[8]吳雪峰,李曉鷗,張曉偉.卵巢癌患者血漿D-二聚體水平與靜脈血栓栓塞的關系研究[J].中國實驗診斷學,2016,20(10):1718-1720.

[9]俸蔚,代春梅,薛冰蓉.女性生殖道腫瘤患者血漿D二聚體水平檢測的評價[J].血栓與止血學,2016,22(3):286-290.

[10]李緒清,肖蘭,徐先敏,等.上皮性卵巢癌患者外周血血小板計數(shù)纖維蛋白降解產(chǎn)物及D-二聚體的變化與臨床意義[J].安徽醫(yī)學,2017,38(3):288-290.

[11]楊永峰,李晶晶,李印杰.新輔助化療對晚期卵巢癌患者帶瘤狀態(tài)、手術效果及預后的影響[J].癌癥進展,2016,14(6):563-564;568.

[12]李達,何靜.婦科惡性腫瘤患者凝血功能及D-二聚體水平變化及意義[J].中華實用診斷與治療雜志,2016,30(6):596-597.

[13]陳雨龍,姚勤.上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化與卵巢癌及其相關miRNA的調(diào)控機制[J].齊魯醫(yī)學雜志,2015,30(5):626-628.

[14]馮曉丹,葉莉莉,高玲娟,等.聯(lián)合檢測CA125、CYFRA21-1及D-dimer對卵巢癌早期篩查與診斷的應用價值[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志,2015,25(20):3512-3513;3516.

[15]Sakurai M,Satoh T,Matsumoto K,et al.High pretreatment plasma D-dimer levels are associated with poor prognosis in patients with ovarian cancer independently of venous thromboembolism and tumor extension[J].Int J Gynecol Cancer,2015,25(4):593-598.

[16]汪希鵬.卵巢惡性腫瘤的診治進展和爭議問題[J].實用腫瘤雜志,2016,31(6):499-501.

[17]張彩霞,王麗萍,武建軍,等.ILT4與Ki67在上皮性卵巢癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中的表達情況[J].癌癥進展,2016,14(6):591-593.

[18]Ma R,Ye X,Cheng H,et al.PRSS3 expression is associated with tumor progression and poor prognosis in epithelial ovarian cancer[J].Gynecol Oncol,2015,137(3):546-552.

[19]劉萍,郭志,劉文欣,等.術前血漿D-二聚體水平與漿液性卵巢癌一線化療療效及預后的相關性評價[J].中國腫瘤臨床,2015,42(18):916-920.

[20]鄭秋香,陳志勇,盧翠萍,等.血漿纖維蛋白原水平與肺癌臨床病理特征及預后的相關性分析[J].實用癌癥雜志,2016,31(11):1792-1794.